癌の浸潤・転移に関与する亜鉛蛋白質の機能を特異的に阻害する亜鉛キレーターの創製

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590104
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岡本 良成 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (20194409)
• 研究分担者: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (40126008)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 癌 / 浸潤・転移 / 亜鉛キレーター

研究概要

近年,腫瘍細胞の浸潤・転移には,機能発現に亜鉛が必須である転写因子Snailや,プロテアーゼADAM10 およびADAM17が関与していることが見いだされてきた.本研究では,亜鉛特異的な配位子に蛋白認識部位を連結させるという方法論で,これらの蛋白質を特異的に阻害する化合物を合成することを目的とした.我々が開発したピリジンと2つのシステアミンからなる亜鉛特異的な配位子に,蛋白認識部位としてMMP阻害剤として知られているマリマスタットの側鎖部位を連結した化合物を合成することができた.合成した化合物は20μMで細胞毒性を示すことなく細胞のフォーカス形成を80%阻害した.

研究成果

• [雑誌論文] Low direct cytotoxicity of loxoprofen on gastric mucosal cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamakawa, Shintaro Suemasu, Ayumi Kimoto, Yasuhiro Arai, Tomoaki Ishihara, Kazumi Yokomizo, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka
  • 雑誌名: Ken-ichiro Tanaka and Tohru Mizushima, Biol. Pharm. Bull. Vol.33 ページ: 398-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly Sensitive Analysis of the Interaction between HIV-1 Gag and Phosphoinositide Derivatives Based on Surface Plasmon Resonance (2010)
  • 著者名/発表者名: Kensaku Anraku, Ryota Fukuda, Nobutoki Takamune, Shogo Misumi, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 雑誌名: Biochemistry Vol.49 ページ: 5109-5116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Properties and Synthesis of 2-{2-Fluoro (or Bromo)-4-[(2-oxocyclo pentyl)methyl]phenyl}propanoic acid : Nonsteroidal Antiinflmmatory Drugs withLow Membrane Permeabiliz- ing and Gastric Lesion-Producing Activities (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yamakawa, Shintaro Suemasu, Masaaki Matoyama, Ayumi Kimoto, Miho Takeda, Ken-ichiro Tanaka, Tomoaki Ishihara, Takashi Katsu, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Tohru Mizushima
  • 雑誌名: J. Med. Chem. Vol.53 ページ: 7879-7882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of allergenicity of constituents of myoga using the murine local lymph node assay (LLNA) (2010)
  • 著者名/発表者名: Qingjun Wei, Koichi Harada, Keiko Minamoto, Chang-Nian Wei, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Atsushi Ueda
  • 雑誌名: J. Immunopathology and pharmacology Vol.23 ページ: 463-470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accerelated blood clearance phenomenon upon repeated injection of PEG-modified PLA-nanoparticles (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Ishihara, Miho Takeda, Haruka Sakamoto, Ayumi Kimoto, Chisa Kobayashi, Naoko Takasaki, Kanae Yuki, Ken-ichiro Tanaka, Mitsuko Takenaga, Rie Igarashi, Taishi Maeda, Naoki Yamakawa, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka, Tatsuhiro Ishida, Hiroshi Kiwada, Yutaka Mizushima, Tohru Mizushima
  • 雑誌名: Pharmaceut. Res. Vol.26 ページ: 2270-2279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of prostagrandin E1 phosphate derivatives and their encapsulation in biodegradable nanoparticle (2009)
  • 著者名/発表者名: Miho Takeda, Taishi Maeda, Tsutomu Ishihara, Haruka Sakamoto, Kanae Yuki, Naoko Takasaki, Fumihiro Nishimura, Takeshi Yamashita, Ken-ichiro Tanaka, Mitsuko Takenaga, Rie Igarashi, Megumu Higaki, Naoki Yamakawa, Yoshinari Okamoto, Hisao Ogawa, Masami Otsuka, Yutaka Mizushima, Tohru Mizushima
  • 雑誌名: Pharmaceut. Res. Vol.26 ページ: 1792-1800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of biotynylated inositol phosphate relevant to the biotin-avidin techniques (2008)
  • 著者名/発表者名: Kensaku Anraku, Teruhiko Inoue, Kenji Sugimoto, Takashi Morii, Yasuo Mori, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. Vol.6 ページ: 1822-1830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the indole core structures of conophylline (2008)
  • 著者名/発表者名: Shin Ando, Yoshinari Okamoto, Kazuo Umezawa, Masami Otsuka
  • 雑誌名: J. Heterocycl. Chem. Vol.45 ページ: 1803-1808
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiviral activities against herpes simplex virus type 1 by HPH derivatives and their structure-activity relationships (2008)
  • 著者名/発表者名: Tetsuji Hosono, Kazumi Yokomizo, Akiyuki Hamasaki, Yoshinari Okamoto, Tadashi Okawara, Masami Otsuka, Ryozaburo Mukai, Keitaro Suzuki
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.18 ページ: 371-374
  • 査読あり
• [学会発表] 副作用を起こさない非ステロイド性抗炎症薬の創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山川直樹, 末益慎太郎, 勝孝, 岡本良成, 大塚雅巳, 水島徹
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] Systematic synthesis of all regioisomers of inositol phosphate (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashi Masuda, Kensaku Anraku, Kaori Sato, Yoshinari Okamoto, Masami Otsuka
  • 学会等名: Pacifichem2010
  • 発表場所: Kamehameha Halls (Honolulu)U.S.A.
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] 新規DNA切断分子の合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 坂本慎弥, 松本正裕, 岡本良成, 大塚雅巳
  • 学会等名: 第27回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 2010-12-12
• [学会発表] イノシトールリン酸類における全位置異性体の系統的合成法の開拓 (2010)
  • 著者名/発表者名: 舛田岳史, 安楽健作, 佐藤かおり, 岡本良成, 大塚雅巳
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 桃太郎アリーナ(岡山)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 脳虚血後の脳保護に関与するPI3K-Akt経路を標的としたミオイノシトール誘導体の合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 工藤康太, 安楽健作, 岡本良成, 藤田美歌子, 河野隆幸, 森岡基浩, 倉津純一, 大塚雅巳
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 桃太郎アリーナ(岡山)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] ADAMファミリーメタロプロテアーゼ選択的阻害剤の合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大場誉徳, 井上奈月, 穴井美里, 岡本良成, 佐谷秀行, 大塚雅巳
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2009-12-13
• [学会発表] RANKを三量体化させる人工低分子化合物の開発とそれによるシグナル伝達制御システム構築の試み (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣田真由子, 入江佳奈子, 小田一貴, 岡本良成, 合田仁, 井上純一郎, 藤田美歌子, 大塚雅巳
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2009-12-11
• [学会発表] ADAMファミリーメタロプロテアーゼ特異的阻害剤の合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大場誉徳, 井上奈月, 穴井美里, 岡本良成, 佐谷秀行, 大塚雅巳
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] イノシトールリン酸類における全位置異性体の系統的合成法の開拓 (2009)
  • 著者名/発表者名: 舛田岳史, 安楽健作, 佐藤かおり, 岡本良成, 大塚雅巳
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] HIV-1 Vif阻害剤を指向した亜鉛キレーターの合成と活性評価 (2009)
  • 著者名/発表者名: 江島智彦, 岡本良成, 大塚雅巳, 藤田美歌子
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] DHMEQ類似体の合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野田陽平, 岡本良成, 梅澤一夫, 大塚雅巳
  • 学会等名: 第25回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 九州保健福祉大学(宮崎)
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] ADAMファミリーメタロプロテアーゼ特異的阻害剤の合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大場誉徳, 井上奈月, 穴井美里, 岡本良成, 大塚雅巳
  • 学会等名: 第25回有機合成化学セミナー
  • 発表場所: 阿蘇プラザホテル(熊本)
  • 年月日: 2008-09-08
• [学会発表] がんに関わる生体反応を標的としたDNA切断分子の合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岡本良成, 松本正裕, 藤田美歌子, 大塚雅巳
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 学術総合センター(東京)
  • 年月日: 2008-06-26
• [産業財産権] ロキソプロフェン誘導体及びそれを含有する医薬 (2009)
  • 発明者名: 水島徹,大塚雅巳,岡本良成,山川直樹
  • 権利者名: 国立大学法人熊本大学,株式会社LTTバイオファーマ
  • 産業財産権番号: 特許,特願2009-43801
  • 出願年月日: 2009-02-26