スーパーオキシド超産生型XOR変異酵素ノックインマウスを用いた病態生化学的研究

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20590317
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 岡本 研 日本医科大学, 医学部, 准教授 (60267143)
• 研究分担者: 松村 智裕 日本医科大学, 医学部, 助教 (20297930) ; 草野 輝男 日本医科大学, 医学部, 助教 (30434129)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 分子病態学 / スーパーオキシド

研究概要

本課題により、XORスーパーオキシド超産生型ノックアウトマウス、脱水素酵素型に活性がロックし、酸化酵素型への変換がおこらない変異酵素の設計、作成、繁殖が完了した。スーパーオキシド超産生型ノックアウトマウスについては肝臓より変異酵素を精製し、スーパーオキシド超産生が起こっていることを確認した。現在はそれぞれの遺伝子改変マウスのフェノタイプを観察している。また臓器の病理組織の異常を検索している。

研究成果

• [雑誌論文] FYX-051 : a novel and potent hybrid-type inhibitor of xanthine oxidoreductase. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Okamoto K, Ashizawa N, Nishino T
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. Jan ; 336(1) ページ: 95-103
• [雑誌論文] Structure and mechanism of molybdenum hydroxylase (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Nishino T.
  • 雑誌名: [Article in Japanese]Seikagaku. Jun ; 80(6) ページ: 531-9
• [雑誌論文] Mechanism of inhibition of xanthine oxidoreductase by allopurinol : crystal structure of reduced bovine milk xanthine oxidoreductase bound with oxipurinol. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Eger BT, Nishino T, Pai EF, Nishino T
  • 雑誌名: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. Jun ; 27(6) ページ: 888-93
• [雑誌論文] Mammalian xanthine oxidoreductase-mechanism of transition from xanthine ehydrogenase to xanthine oxidase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Okamoto K, Eger BT, Pai EF, Nishino T
  • 雑誌名: FEBS J. Jul ; 275(13) ページ: 3278-89
• [雑誌論文] Crystal structures of mammalian xanthine oxidoreductase bound with various inhibitors : allopurinol, febuxostat, and FYX-051 (2008)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Nishino T
  • 雑誌名: J Nippon Med Sch. Feb ; 75(1) ページ: 2-3
• [雑誌論文] Crystal Structures of Urate Bound Form of Xanthine Oxidoreductase : Substrate Orientation and Structure of the Key Reaction Intermediate.
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Kawaguchi Y, Eger BT, Pai EF, Nishino T
  • 雑誌名: J Am Chem Soc. ページ: 2010
• [学会発表] 14th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man Reaction mechanism and substrate binding mode of xanthine oxidoreductase. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ken Okamoto、Yuko Kawaguchi、Teruo Kusano、Tomohiro Matsumura 1、Koji Matsumoto、Takeshi Nishino
  • 年月日: 20110000
• [学会発表] キサンチン酸化還元酵素の基質結合様式と基質活性化機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西野朋子, 岡本研、川口裕子
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] キサンチン脱水素酵素から酸化酵素に変換する際の遷移状態における構造変 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西野朋子, 岡本研、川口裕子
  • 学会等名: 蛋白質科学会
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 新規キサンチン酸化還元酵素阻害剤FYX-051の酵素学的,構造学的解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 松本浩二, 岡本研
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 結晶構造から見たキサンチン酸化還元酵素阻害剤の阻害機構の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岡本研
  • 学会等名: 日本痛風核酸代謝学会学会賞受賞講演
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] キサンチン酸化還元酵素の基質結合様式と反応機構キサンチン脱水素酵素/酸化酵素の変換における二量体構造の非 (2008)
  • 著者名/発表者名: 岡本研
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 年月日: 20080000