アミロイドベータの分解を促進する方法の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591405
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田上 真次 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (40362735)
• 研究分担者: 大河内 正康 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (90335357) ; 武田 雅俊 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: presenilin / gamma secretase / BACE / betaAPP / amyloid beta / Alzheimer disease

研究概要

老人斑はアルツハイマー病脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ42)である。従ってAβ42の産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)がAβ42自体を基質として認識し、より凝集しにくい分子種に分解することを発見した。また、並行してADの病原性分子と考えられているAβ42の産生機構についても研究を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] The production ratios of AICDε51 and Aβ42 by intramembrane proteolysis of βAPP do not always change in parallel. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Yanagida K, Kodama TS, Tatsumi S, Fujii K, Tanimukai H, Hashimoto R, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Funamoto S, Ihara Y, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 10 ページ: 117-123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human B2 inhibitgamma-secretase cleavage of amyloid precursor protein by binding to the presenilin complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi Y, Hasegawa H, Matsuo A, Araki W, Suzuki T, Tagami S, Okochi M, Takeda M, Roepman R, Nishimura M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 285 ページ: 14290-14931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laughter and humor as complementary and alternative medicines for dementia patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Hashimoto R, Kudo T, Okochi M, Tagami S, Morihara T, Sadick G, Tanaka T.
  • 雑誌名: BMC Complement Altern Med. 10 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashi N, Kazui H, Kamino K, Tokunaga H, Takaya M, Yokokoji M, Kimura R, Kito Y, Wada T, Nomura K, Sugiyama H, Yamamoto D, Yoshida T, Currais A, Soriano S, Hamasaki T, Yamamoto M, Yasuda Y, Hashimoto R, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Morihara T, Takeda M.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord 30 ページ: 302-308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E and central nervous system disorders : reviews of clinical findings. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Martinez R, Kudo T, Tanaka T, Okochi M, Tagami S,Morihara T, Hashimoto R, Cacabelos R.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 64 ページ: 592-607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Takeda, M. Analysis of APL1beta28, a surrogate marker for Alzheimer Abeta42, indicates altered precision of gamma-cleavage in the brains of Alzheimer disease patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Okochi, M., Tagami, S.
  • 雑誌名: Neurodegenerative Dis 7 ページ: 42-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Ab-like peptide is a surrogate marker for Ab42 production in the central nervous system. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagida K, Okochi, M., Tagami S, Nakayama T, Kodama TS, Nishitomi K, Jiang J, Mori K, Tatsumi S, Arai T, Ikeuchi T, Kasuga K, Tokuda T, Kondo M, Ikeda M, Deguchi K, Kazui H, Tanaka T, Morihara T, Hashimoto R, Kudo T, Steiner H, Haass C, Tsuchiya K, Akiyama H, Kuwano R, Takeda M.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 1 ページ: 223-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Destruxin E Decreases Beta-Amyloid Generation by Reducing Colocalization of Beta-Amyloid-Cleaving Enzyme 1 and Beta-Amyloid Protein Precursor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh N, Okochi, M., Tagami S, Nishitomi K, Nakayama T, Yanagida K, Fukumori A, Jiang J, Mori K, Hosono M, Kikuchi J, Nakano Y, Takinami Y, Dohi K, Nishigaki A, Takemoto H, Minagawa K, Katoh T, Willem M, Haass C, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Hasegawa H, Nishimura M, Sakaguchi G, Kato A, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurodegenerative Dis 6 ページ: 230-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid-beta 42 generating process may have a biological re inegulatin of Notch signaling Jpn. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Okochi M., Fukumori A., Takeda M.
  • 雑誌名: J.Neuropsychopharmacology 28 ページ: 177-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fulminant case of Guillain-Barre syndrome with poor recovery and depression after Haemophilus influenzae infection. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Susuki K., Takeda M., Koga M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 62 ページ: 487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage colony stimulating factor is associated with excretion of amyloid- peptides from cerebrospinal fluid to peripheral blood. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jiang J., Okochi M., Tagami S., Nishitomi K., Yanagida K., Nakayama T., Tatsumi K.,Mori K., Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 8 ページ: 188-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired prepulse inhibition and habituation of acoustic startle response in Japanese patients with schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Iwase M, Ishii R, Ohi K, Fukumoto M, Azechi M, Ikezawa K, Kurimoto R, Canuet L, Nakahachi T, Iike N, Tagami S, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kazui H, Yoshida T, Tanimukai H, Yasuda Y, Kudo T, Hashimoto R, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurosci Res 62 ページ: 187-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] 0
• [学会発表] 末梢血中のamyloid beta42のサロゲートマーカー開発について (2010)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 児玉高志, 柳田寛太, 佐野聖三, 朝長毅, 武田雅俊
  • 学会等名: 第29回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市ウインク愛知
  • 年月日: 20101105-20101107
• [学会発表] Analysis of CSF of patients suffering from PS1-mutated familial AD indicates that the level of Abeta42 generation does not increase in brain of these patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Okochi M, Yanagida K, Kodama T, Takeda M
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会(神戸)大会Neuro2010
  • 発表場所: 神戸コンボンションセンター
  • 年月日: 20100902-20100904
• [学会発表] アルツハイマー病の発症予期診断バイオマーカー開発を目的とした脳脊髄液中のペプチド解析amyloid beta42のサロゲートマーカー (2010)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 柳田寛太, 児玉高志, 佐野聖三, 朝長毅, 武田雅俊, 大河内正康
  • 学会等名: APL1beta 28について日本ヒトプロテオーム機構第8回大会
  • 発表場所: 東京ボイホテル東急
  • 年月日: 20100726-20100727
• [学会発表] The Rato of Cs Apl1eta28, a Surrogate Marker for Abeta42, Increases Beore Onset of Sporadic Alzheimer'S Disease, Alzheimer's Assoiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okochi M, Tagami S, Yanagida K, Takeda M.
  • 学会等名: Internional Conference on Alzheimer's Disease 2010
  • 発表場所: Honolulu Hawaii U.S.A Tagami
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Analysis of an Aβ-like peptide in human CSF to address how the cleavage precision of presenilin/γ-secase iltered in PS1 familiaAD pats. (2009)
  • 著者名/発表者名: S, Okochi M, Takeda M.
  • 学会等名: InternationalConferenc on Alzheimer's Disease (ICAD)
  • 発表場所: Messe Wien Exhibition and Congress Center Vienna, Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] Overproduction of Aβ42 may not occur even in brain of PS1 familial AD patients in which tremendous amounts of Aβ42 accumulate in cotton wool plaques. (2009)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊
  • 学会等名: 第28回日本認知症学会
  • 発表場所: 仙台、東北大学百周年記念会館
  • 年月日: 2009-11-20
• [学会発表] 家族性アルツハイマー病の発症機序において、脳内アミロイドβ42の産生増大は本当に起こっているか? (2009)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 柳田寛太, 中山泰亮, 児玉高志, 辰巳真一, 森康治, 武田雅俊
  • 学会等名: 第16回未病システム学会総会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2009-10-31
• [学会発表] 病的に低下したNotchシグナルを是正する新たな方法の開発について (2009)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康
  • 学会等名: 第4回Notch研究会
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所講堂
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] Relation between preseniln/γ -secretase modulators and Notch signaling intensity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S, Okochi M, Yanagida K, Nakayama T, Kodama T, Tatsumi S, Jiang J, Mori KSakaguchi G, Kato A, Hasegawa H, Nishimra M, Takeda M.
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 群馬県前橋テルサ
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] アルツハイマー病の病原性物質であるAβ42」を産生する仕組みには「細胞の分化に必須のNotchシグナル強度」を調節する生理作用がある (2008)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊
  • 学会等名: 第51回日本神経化学大会シンポジウム8アルツハイマー病の神経化学
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2008-09-12
• [学会発表] Notch signaling can be up-regulated through modification of presenilin/γ-secretase-mediated S3 cleavage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Takeda, M.
  • 学会等名: The 31th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 東京国際会議場
  • 年月日: 2008-07-30
• [学会発表] Changes in the cleavage preision of presenilin/γ-secretase regulate Notch signalingtensity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami, S., Okochi, M., Takeda, M.
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's disease and Related Disorders
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-30
• [図書] 老年期うつ病家庭医学大全科 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 武田雅俊
  • 総ページ数: 522-523
  • 出版者: 法研
• [図書] 興奮・暴力疾患と治療III (2010)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 武田雅俊
  • 総ページ数: 217
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 神経内科第72巻特別増刊号認知症診断マニュアル総論的事項-アルツハイマー病の病理過程の理解と治療薬開発(Aβカスケード、神経栄養因子、神経伝達物質) (2010)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊
  • 総ページ数: 243-247
  • 出版者: 科学評論者
• [図書] 新老年学第3版アルツハイマー型認知症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 武田雅俊
  • 総ページ数: 1205-1213
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] プレセニリンγセクレターゼによる切断の多様性とその変化について (2008)
  • 著者名/発表者名: 田上真次, 大河内正康, 福森亮雄, 武田雅俊
  • 総ページ数: 80-83
  • 出版者: 分子精神医学先端医学社
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.osaka-u.ac.jp/en/research/annual-report/volume-9/100_select_paper/biology02.html
• [備考]
  • URL: http://www.osaka-u.ac.jp/en/research/annual-report/volume-11/100_select_paper/copy6_of_science02.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/psy/www/jp/labo/kagaku.html
• [産業財産権] プレセニリンγセクレターゼによるアルツハイマー病アミロイドの分解アッセイ法 (2010)
  • 発明者名: 大河内正康, 田上真次, 武田雅俊, 西冨晃平
  • 権利者名: 大河内正康, 田上真次, 武田雅俊, 西冨晃平
  • 産業財産権番号: 特許願,J110137126
  • 出願年月日: 2010-10-18