代謝腎臓病でのDNA損傷修復・エピゲノム変調とエネルギー代謝変容のスパイラル進展

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00535
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40252457)
• 研究分担者: 神田 武志 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80317114) ; 長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (30424162) [辞退] ; 林 香 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60445294)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: ニコチン酸代謝 / DNA損傷 / エピゲノム

研究実績の概要

本研究においては、腎臓および全身臓器におけるNAD (nicotinamide adenine dinucleotide）代謝変容のダイナミクスを始めとした申請者のこれまでの研究成果を基に、代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わり、逆に腎臓DNA損傷修復環境に依存したエピゲノム変化の代謝制御への関わりを明らかにすることを目的とした。
当該年度においては、MKDにおけるNAD（nicotinamide adenine dinucleotide）代謝破綻とDNA損傷・エピゲノム変調について検討を進めている。すでに申請者はCKD患者の血液、尿におけるNAD代謝産物の変容をLC/MSにて測定する系を確立しておりこれを用いて、CKDにおけるNAD・脂質・アルギニン代謝系と腎機能との関連性について検証を継続しており、腎臓におけるNADの排泄経路に関わる酵素のCKDにおける重要性を明らかにした（Sci Rep in press）。また、最近DKDモデルマウスへのNMN投与により尿アルブミンの改善が認められることを報告した（JASN 2021）が、この成果に基づき今年度は更にヒトへの臨床応用を目指した投与経路や量の検討を継続している。一方、腎臓構成細胞におけるDNA損傷修復による代謝変容への影響に関しては、DNA修復因子KAT5の欠損により、近位尿細管細胞の代謝変容がもたらされることが示唆された（iScience 2021)。腎臓細胞（ポドサイト、近位尿細管細胞）特異的にDNA損傷を惹起する遺伝子改変マウスを用いた検討を継続し、特に近位尿細管上皮細胞におけるDNA損傷が全身の代謝変容をもたらすことが示唆されており、代謝臓器間シグナルを結びつける因子についての解析を継続している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

それぞれの解析項目において概ね順調に進捗している。

今後の研究の推進方策

代謝変容の、腎臓DNA損傷修復環境・エピゲノム変調への関わりについての検討に関しては、申請者らが開発した尿検体を用いて非侵襲的に腎臓DNA損傷を評価する方法を用いて、各種MKDモデルにおいてNAD代謝破綻とDNA損傷、エピゲノム変化との関連を検討する。また申請者は、NAD 代謝の中間代謝産物であるNMNの近位尿細管における産生低下がDKDの病態に関与していることを報告しているが、更に最近DKDモデルマウスへのNMN投与により尿アルブミンの改善が認められることを報告した。この成果に基づき今年度は更にヒトへの臨床応用を目指した投与経路や量の検討を行う。一方、腎臓構成細胞におけるDNA損傷修復による代謝変容への影響に関しては、腎臓細胞（ポドサイト、近位尿細管細胞）特異的にDNA損傷を惹起する遺伝子改変マウスを用いた検討を継続し、代謝臓器間シグナルを結びつける因子を、シングルセルRNA-seq解析、DNAメチル化解析の手法を用いて明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Intestinal Epithelial NAD+ Biosynthesis Regulates GLP-1 Production and Postprandial Glucose Metabolism in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagahisa Taichi、Yamaguchi Shintaro、Kosugi Shotaro、Homma Koichiro、Miyashita Kazutoshi、Irie Junichiro、Yoshino Jun、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 163 ページ: -
  • DOI: 10.1210/endocr/bqac023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase 1 as a corepressor of mineralocorticoid receptor (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohata Nao、Kurihara Isao、Yokota Kenichi、Kobayashi Sakiko、Murai-Takeda Ayano、Mitsuishi Yuko、Nakamura Toshifumi、Morisaki Mitsuha、Kozuma Takahide、Torimitsu Takuto、Kawai Miki、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 ページ: 641～649
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00859-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pre-emptive Short-term Nicotinamide Mononucleotide Treatment in a Mouse Model of Diabetic Nephropathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Itaru、Hasegawa Kazuhiro、Sakamaki Yusuke、Muraoka Hirokazu、Kawaguchi Takahisa、Kusahana Ei、Ono Takashi、Kanda Takeshi、Tokuyama Hirobumi、Wakino Shu、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 32 ページ: 1355～1370
  • DOI: 10.1681/ASN.2020081188
  • 査読あり
• [雑誌論文] The significance of NAD + metabolites and nicotinamide N-methyltransferase in chronic kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Kanda T, Komatsu M, Itoh T, Minakuchi H, Urai H, Kuroita T, Shigaki S, Tsukamoto T, Higuchi N, Ikeda M, Yamanaka R, Yoshimura N, Ono T, Yukioka H, Hasegawa K, Tokuyama H, Wakino S, Itoh H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12(1) ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10476-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA repair factor KAT5 prevents ischemic acute kidney injury through glomerular filtration regulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa Akihito、Hayashi Kaori、Kubo Akiko、Miyashita Kazutoshi、Hashiguchi Akinori、Kinouchi Kenichiro、Yoshimoto Norifumi、Nakamichi Ran、Akashio Riki、Sugita Erina、Azegami Tatsuhiko、Monkawa Toshiaki、Suematsu Makoto、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 ページ: 103436～103436
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transient Dexamethasone Loading Induces Prolonged Hyperglycemia in Male Mice With Histone Acetylation in <i>Dpp-4</i> Promoter (2021)
  • 著者名/発表者名: Uto Asuka、Miyashita Kazutoshi、Endo Sho、Sato Masaaki、Ryuzaki Masaki、Kinouchi Kenichiro、Mitsuishi Masanori、Meguro Shu、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 162 ページ: -
  • DOI: 10.1210/endocr/bqab193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuko、Atarashi Koji、Plichta Damian R.、....Itoh Hiroshi、....Honda Akira、Hattori Masahira、Murai Tsuyoshi、Xavier Ramnik J.、Hirose Nobuyoshi、Honda Kenya
  • 雑誌名: Nature 巻: 599 ページ: 458～464
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03832-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcium phosphate microcrystals in the renal tubular fluid accelerate chronic kidney disease progression (2021)
  • 著者名/発表者名: Shiizaki Kazuhiro、Tsubouchi Asako、Miura Yutaka、....Itoh Hiroshi、....Kuro-o Makoto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 ページ: -
  • DOI: 10.1172/JCI145693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination Against Receptor for Advanced Glycation End Products Attenuates the Progression of Diabetic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Azegami Tatsuhiko、Nakayama Takashin、Hayashi Kaori、Hishikawa Akihito、Yoshimoto Norifumi、Nakamichi Ran、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 70 ページ: 2147～2158
  • DOI: 10.2337/db20-1257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of visit‐to‐visit glycemic variability with risk of cardiovascular diseases in high‐risk Japanese patients with type 2 diabetes: A subanalysis of the EMPATHY trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Midori、Inaishi Jun、Saisho Yoshifumi、Sato Yasunori、Komuro Issei、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 12 ページ: 2190～2196
  • DOI: 10.1111/jdi.13597
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced beta cell number rather than size is a major contributor to beta cell loss in type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Hironobu、Saisho Yoshifumi、Inaishi Jun、Watanabe Yuusuke、Tsuchiya Tami、Makio Masayoshi、Sato Midori、Nishikawa Masaru、Kitago Minoru、Yamada Taketo、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 64 ページ: 1816～1821
  • DOI: 10.1007/s00125-021-05467-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetic condition induces hypertrophy and vacuolization in glomerular parietal epithelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Takahisa、Hasegawa Kazuhiro、Yasuda Itaru、Muraoka Hirokazu、Umino Hiroyuki、Tokuyama Hirobumi、Hashiguchi Akinori、Wakino Shu、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81027-8
  • 査読あり / オープンアクセス