新規尿酸トランスポーターを含む尿酸動態モデルを活用した尿酸降下食品成分の同定

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00568
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
• 研究分担者: 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 教授 (00528292) ; 井上 勝央 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (50315892) ; 薩 秀夫 前橋工科大学, 工学部, 准教授 (80323484)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 栄養学 / 生理学 / トランスレーショナルリサーチ / トランスポーター / 尿酸

研究実績の概要

痛風や尿路結石のみならず、動脈硬化症やパーキンソン病などの多くの疾患の発症・進行に尿酸が深く関わることが示されている。しかしながら、尿酸の全身動態制御を担うトランスポーターについては、消化管からの尿酸排出を担うABCG2や、腎臓における尿酸再吸収トランスポーター群以外の多くの経路について未だ明らかでない。本研究では、血清尿酸値に関するゲノムワイド関連解析（GWAS）や低尿酸血症患者のゲノム解析により見出されたものの、直接的な尿酸輸送能については不明な膜タンパク質などについて検討を行い、生理的な尿酸輸送を担う新規トランスポーターを同定すること、および、同定された尿酸トランスポーター分子を標的とした機能性食品成分を見出すことを目指す。血清尿酸値変動をもたらす食品成分は数多く知られているが、URAT1、ABCG2などの既知の尿酸動態制御因子との相互作用では説明が難しいものが多いため、重要なアプローチとなる。
研究開始２年度目にあたる本年度（令和３年度）には、以下の点を明らかにすることができた。
●さまざまな植物由来食品抽出物を用いた解析の結果、ルイボス茶に含まれるフィセチンやケルセチンなどの食品成分がURAT1阻害作用を有することが示された。
●臨床遺伝学と生化学を組み合わせたアプローチにより、OAT10/SLC22A13が近位尿細管で尿酸再吸収輸送体として働くこと、OAT10を阻害する複数の化合物が存在することを見出すことができた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

尿酸トランスポーターに関する重要な知見を得ることができたため。生理的な尿酸輸送を担う新規トランスポーター、尿酸トランスポーター分子を標的とした機能性食品成分の探索研究も順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

研究３年度目にあたる次年度（令和４年度）には、新規尿酸トランスポーターの同定、尿酸トランスポーター分子を標的とした機能性食品成分の発見を目指し、さらなる検討を進めていく。

研究成果

• [国際共同研究] Charles University in Prague/Institute of Rheumatology, Prague(チェコ)
  • 国名: チェコ
  • 外国機関名: Charles University in Prague/Institute of Rheumatology, Prague
• [国際共同研究] University of Otago(ニュージーランド)
  • 国名: ニュージーランド
  • 外国機関名: University of Otago
• [雑誌論文] OAT10/SLC22A13 Acts as a Renal Urate Re-Absorber: Clinico-Genetic and Functional Analyses With Pharmacological Impacts. (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Kawamura Y, Nakayama A, Morimoto K, Shimizu S, Tanahashi Y, Tamura T, Kondo T, Kato Y, Ichida K, Suzuki H, Shinomiya N, Kobayashi Y, Takada T, Matsuo H.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 13 ページ: 842717
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.842717.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Inhibitory Activities of Dietary Flavonoids against URAT1, a Renal Urate Re-Absorber: In Vitro Screening and Fractional Approach Focused on Rooibos Leaves. (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Takada T, Saito H, Hirata H, Ota-Kontani A, Tsuchiya Y, Suzuki H.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 14 ページ: 575
  • DOI: 10.3390/nu14030575.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic epidemiological analysis of hypouricaemia from 4993 Japanese on non-functional variants of URAT1/SLC22A12 gene. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Kawamura Y, Toyoda Y, Shimizu S, Kawaguchi M, Aoki Y, Takeuchi K, Okada R, Kubo Y, Imakiire T, Iwasawa S, Nakashima H, Tsunoda M, Ito K, Kumagai H, Takada T, Ichida K, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 61 ページ: 1276-1281
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab545.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A meta-analysis of genome-wide association studies using Japanese and Taiwanese has revealed novel loci associated with gout susceptibility. (2022)
  • 著者名/発表者名: Chang SJ, Toyoda Y, Kawamura Y, Nakamura T, Nakatochi M, Nakayama A, Liao WT, Shimizu S, Takada T, Takeuchi K, Wakai K, Shi Y, Shinomiya N, Chen CJ, Li C, Okada Y, Ichida K, Matsuo H; for Japan Gout Genomics Consortium (Japan Gout).
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 35 ページ: 767-770
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00665-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Proposal for Practical Diagnosis of Renal Hypouricemia: Evidenced from Genetic Studies of Nonfunctional Variants of URAT1/SLC22A12 among 30,685 Japanese Individuals. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Nakayama A, Shimizu S, Toyoda Y, Nishida Y, Hishida A, Katsuura-Kamano S, Shibuya K, Tamura T, Kawaguchi M, Suzuki S, Iwasawa S, Nakashima H, Ibusuki R, Uemura H, Hara M, Takeuchi K, Takada T, Tsunoda M, Arisawa K, Takezaki T, Tanaka K, Ichida K, Wakai K, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 雑誌名: Biomedicines. 巻: 9 ページ: 1012
  • DOI: 10.3390/biomedicines9081012.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Substantial anti-gout effect conferred by common and rare dysfunctional variants of URAT1/SLC22A12. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Kawamura Y, Nakayama A, Nakaoka H, Higashino T, Shimizu S, Ooyama H, Morimoto K, Uchida N, Shigesawa R, Takeuchi K, Inoue I, Ichida K, Suzuki H, Shinomiya N, Takada T, Matsuo H.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 60 ページ: 5224-5232
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab327.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase of serum uric acid levels associated with APOE ε2 haplotype: a clinico-genetic investigation and in vivo approach. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Toyoda Y, Sakiyama M, Kawamura Y, Nakayama A, Yamanashi Y, Takada T, Shimizu S, Higashino T, Nakajima M, Naito M, Hishida A, Kawai S, Okada R, Sasaki M, Ayaori M, Suzuki H, Takata K, Ikewaki K, Harada-Shiba M, Shinomiya N, Matsuo H.
  • 雑誌名: Hum Cell. 巻: 34 ページ: 1727-1733
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00609-w.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 生活習慣病関連物質のトランスポーターによる体内動態制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 薬物動態談話会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規尿酸トランスポーターGLUT12/SLC2A12の生理機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、宮田大資、豊田優、鈴木洋史
  • 学会等名: 生理研研究会『上皮膜輸送の多様性・調和機構を基盤とする異分野融合研究の創出』
• [学会発表] トランスポーターによる尿酸動態制御と薬物療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、宮田大資、豊田優、松尾洋孝、市田公美、鈴木洋史
  • 学会等名: 第145回日本薬理学会関東部会
  • 招待講演
• [学会発表] A novel urate transporter, GLUT12/SLC2A12 - Discovery of an unsung transporter by species-dependent study design (2021)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Hiroshi Miyata, Yu Toyoda, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] 尿酸トランスポーターと高尿酸血症・痛風の薬物治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部第46回学術講演会
  • 招待講演
• [図書] ファルマシア（尿酸トランスポーター：ABCG2/BCRPに関する最近の知見と近年の尿酸トランスポーター研究の進展について） (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮田大資、高田龍平
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本薬学会
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/t_takada.php