新規尿酸トランスポーターを含む尿酸動態モデルを活用した尿酸降下食品成分の同定

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H00568
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90376468)
• 研究分担者: 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 教授 (00528292) ; 井上 勝央 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (50315892) ; 薩 秀夫 前橋工科大学, 工学部, 准教授 (80323484)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 栄養学 / 生理学 / トランスレーショナルリサーチ / トランスポーター / 尿酸

研究実績の概要

痛風や尿路結石のみならず、動脈硬化症やパーキンソン病などの多くの疾患の発症・進行に尿酸が深く関わることが示されている。しかしながら、尿酸の全身動態制御を担うトランスポーターについては、消化管からの尿酸排出を担うABCG2や、腎臓における尿酸再吸収トランスポーター群以外の多くの経路について未だ明らかでない。本研究では、血清尿酸値に関するゲノムワイド関連解析（GWAS）や低尿酸血症患者のゲノム解析により見出されたものの、直接的な尿酸輸送能については不明な膜タンパク質などについて検討を行い、生理的な尿酸輸送を担う新規トランスポーターを同定すること、および、同定された尿酸トランスポーター分子を標的とした機能性食品成分を見出すことを目指す。血清尿酸値変動をもたらす食品成分は数多く知られているが、URAT1、ABCG2などの既知の尿酸動態制御因子との相互作用では説明が難しいものが多いため、重要なアプローチとなる。
研究最終年度にあたる本年度（令和５年度）には、以下の点を明らかにすることができた。
●全身に発現するビタミンC輸送体であるSodium-dependent Vitamin C Transporter 2(SVCT2)/SLC23A2が尿酸輸送活性も有することを、生化学的手法を用いた輸送実験により示すことができた。さらに、SVCT2による輸送のナトリウム依存性を活用し、哺乳類培養細胞において尿酸排出活性を測定するための新規実験系の構築にも成功した。
●チェコ共和国との国際共同研究により、尿酸排出トランスポーターABCG2について、ABCG2タンパク質の細胞膜発現不全を生じる新たなJr(a-)血液型関連遺伝子変異を見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Institute of Rheumatology, Prague/Charles University, Prague/Charles University Hospital(チェコ)
  • 国名: チェコ
  • 外国機関名: Institute of Rheumatology, Prague/Charles University, Prague/Charles University Hospital
• [雑誌論文] Biochemical characterization of Jr(a-) blood type-related ABCG2 variants: Arg147Trp and Ser572Arg disrupt the plasma membrane localization of ABCG2. (2024)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Matsuo H, Tanaka M, Stiburkova B, Takada T.
  • 雑誌名: Transfusion 巻: 64 ページ: 412-414
  • DOI: 10.1111/trf.17625.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma and Urinary Metabolomic Analysis of Gout and Asymptomatic Hyperuricemia and Profiling of Potential Biomarkers: A Pilot Study. (2024)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Y, Ooyama H, Makinoshima H, Takada T, Matsuo H, Ichida K.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 12 ページ: 300
  • DOI: 10.3390/biomedicines12020300.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrolide and Ketolide Antibiotics Inhibit the Cytotoxic Effect of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Breast Cancer Cells: Implication of a Potential Drug-ADC Interaction in Cancer Chemotherapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kiyomiya K, Tomabechi R, Saito N, Watai K, Takada T, Shirasaka Y, Kishimoto H, Higuchi K, Inoue K.
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 20 ページ: 6130-6139
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00490.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysuricemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Kurajoh M, Toyoda Y, Takada T, Ichida K, Matsuo H.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11 ページ: 3169
  • DOI: 10.3390/biomedicines11123169.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploring the Multifaceted Nexus of Uric Acid and Health: A Review of Recent Studies on Diverse Diseases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara M, Fukuuchi T, Aoki Y, Mizuta E, Ouchi M, Kurajoh M, Maruhashi T, Tanaka A, Morikawa N, Nishimiya K, Akashi N, Tanaka Y, Otani N, Morita M, Miyata H, Takada T, Tsutani H, Ogino K, Ichida K, Hisatome I, Abe K.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 ページ: 1519
  • DOI: 10.3390/biom13101519.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SVCT2/SLC23A2 is a sodium-dependent urate transporter: functional properties and practical application. (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Miyata H, Shigesawa R, Matsuo H, Suzuki H, Takada T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 299 ページ: 104976
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104976.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin C transporter SVCT1 serves a physiological role as a urate importer: functional analyses and in vivo investigations. (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Miyata H, Uchida N, Morimoto K, Shigesawa R, Kassai H, Nakao K, Tomioka NH, Matsuo H, Ichida K, Hosoyamada M, Aiba A, Suzuki H, Takada T.
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 475 ページ: 489-504
  • DOI: 10.1007/s00424-023-02792-1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ABCG2-mediated transport of urate and its interaction with urate-lowering drugs (2023)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada
  • 学会等名: G-CAN 2023 9th Annual Research Symposium and Workshops
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Search and Analysis of Flavonoids Upregulating Urate Transporter ABCG2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hori, Yasuhiro Enomoto, Yu Toyoda, Tappei Takada, Atsuyoshi Nishina, Hideo Satsu
  • 学会等名: JAACT2023 Nagoya
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞膜トランスポーターによる尿酸・ビタミンCの体内動態制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、豊田優、宮田大資
  • 学会等名: 日本膜学会「第45年会」・「膜シンポジウム2023」合同大会
  • 招待講演
• [学会発表] 病院薬剤師 兼 （臨床）薬理学者としての医療薬科学研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第148回日本薬理学会関東部会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管上皮尿酸トランスポーターABCG2の発現を亢進するフラボノイドの特性・解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堀友稀、榎本泰大、豊田優、高田龍平、仁科淳良、薩秀夫
  • 学会等名: 第17回トランスポーター研究会年会
• [学会発表] トランスポーターによる尿酸・ビタミンCの体内動態制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平、豊田優、宮田大資
  • 学会等名: 第2回生命金属科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 蛍光基質を用いたSLC46A3機能評価系の構築と新規基質探索への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 苫米地隆人、井上勝央、宮里美希、佐藤妙華、高田龍平、樋口慧、岸本久直、白坂善之
  • 学会等名: 日本薬剤学会第38年会
• [学会発表] 尿酸トランスポーターと創薬・薬物治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高田龍平
  • 学会等名: 第31回日本医学会総会
• [図書] 膜（細胞膜トランスポーターによる尿酸・ビタミンCの体内動態制御） (2024)
  • 著者名/発表者名: 宮田大資、豊田優、高田龍平
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本膜学会
• [備考] 自己紹介（研究室ホームページ内）
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/~todaiyak/t_takada.php