RB1がん抑制遺伝子の代謝制御機能

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03509
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: がん抑制遺伝子 / がん代謝 / 解糖系 / ミトコンドリア / 脂質代謝 / RB1

研究成果の概要

RB1-PGAM基軸が筋分化を正に制御することを解明した。RB1の下流遺伝子ELOVL6の乳がんにおける阻害は、増殖抑制を示した。この時セラミド生産が亢進、これがAKTシグナルを抑制することを見出した。RB1によって制御されるコレステロールのfate metaboliteとしての作用を解明した。RB1によるイソプレニル化経路の制御がp130によって代償される機構を見出した。RB1野生型肝細胞がんのCDK4/6阻害剤に対する初期耐性が、IKKb-NF-kB経路とAKT活性に依存することを解明、KRAS変異膵がんに対するCDK4/6阻害剤併用療法レシピ適応のラショナーレ探索を行った。

自由記述の分野

腫瘍学

研究成果の学術的意義や社会的意義

RB1不活性化は、発がん時よりもむしろ悪性進展時において頻繁である。この帰結は、未分化性・薬剤耐性誘導、腫瘍微小環境の改編や代謝リプログラミングなど、従来知られた細胞周期制御の破綻では説明できない事象群である。本研究は、細胞内の代謝制御におけるRB1機能に焦点を当て、解糖系、脂質合成系、コレステロール合成、脂肪酸酸化、核酸代謝系において特異的なRB1標的を見出し、この生物学的・臨床的意義を探索した。このような非古典的なRB1標的のなかには、新規がん治療標的として有望な分子が含まれるかもしれない。