免疫グロブリンスーパーファミリー分子の特性解明によるがんの新規診断、治療法の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03525
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村上 善則 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30182108)
• 研究分担者: 伊東 剛 東京大学, 医科学研究所, 助教 (20733075) ; 松原 大祐 筑波大学, 医学医療系, 教授 (80415554) ; 冨谷 智明 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (90227637)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質 / 肺がん / がん浸潤・転移 / 薬剤耐性 / 免疫チェックポイント

研究実績の概要

がんの浸潤、転移の克服、腫瘍免疫治療の拡大を目的に、免疫グロブリン・スーパーファミリー (IgSF) 細胞接着分子群を介するがん細胞と間質細胞の相互作用の実態と病理学的意義の解明、新規結合分子対の同定を目指して解析を行った。
１．小細胞肺がん(SCLC)の接着分子特性に基づく新規血清診断マーカーと、抗体治療薬開発：R4年度までにSCLCと精巣で発現する細胞接着分子CADM1v8/9バリアント産物切断断片を血中で検出するCADM1v8/9特異抗体、抗O-型糖鎖特異抗体を作成し、SCLC患者血清で高感度、高特異度で検出するELISA系を構築した。本年度はSCLCで、CADM1v8/9断片陽性とリンパ節転移・肝転移との相関を示し、初診時に高転移性が予測できる可能性を示した。また、企業と共同で抗CADM1抗体・薬物複合体を試作し、SCLC細胞で殺細胞効果を得、マウス皮下腫瘍の抑制を検討中である。
２．IgSFによる細胞接着、がん転移機構の解明：本年度はSCLC細胞で過剰発現するCADM1と血管内皮のCADM1のホモ結合が肝臓への転移形成を亢進することを、Cadm1-KOマウス、Tie2-Cre コンディショナルCadm1-KOマウスモデルで示し、投稿準備中である。
３．ヒト IgSF 389 分子の網羅的結合解析による新規免疫チェックポイントの解析：多数のヒトIgSF分子群をクローニングし、物理化学的手法による結合活性を網羅的に解析し、新規免疫チェックポイント（IC）に関わるIgSF 分子対として、VSIG4-Siglec-7を同定した。次いで抗VSIG4 抗体、抗Siglec-7抗体を作成し、骨髄腫細胞とNK細胞の共培養系に同抗体を加えることにより、NK細胞の細胞障害性やサイトカインの分泌抑制が解除されることを示した。この成果をNK細胞を介する新規ICとして特許出願した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Khon Kaen University School of Medicine(タイ)
  • 国名: タイ
  • 外国機関名: Khon Kaen University School of Medicine
• [国際共同研究] University of Illinois/University of Southern California/City of Hope(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Illinois/University of Southern California/City of Hope
  • 他の機関数: 2
• [雑誌論文] IGSF3 is a homophilic cell adhesion molecule that drives lung metastasis of melanoma by promoting adhesion to vascular endothelium. (2024)
  • 著者名/発表者名: Yue G, Kasai Y, Yuto T, Ohashi-Kumagai Y, Sakamoto T, Ito T, Murakami Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press ページ: 16166
  • DOI: 10.1111/cas.1616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of telomere maintenance gene variations related to lung adenocarcinoma risk by genome-wide association and whole genome sequencing analyses. (2024)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi K, Takahashi A, Momozawa Y, Daigo Y, Kaneko S, Murakami Y, Kohno T* et al
  • 雑誌名: Cancer Communications 巻: 44 ページ: 287-293
  • DOI: 10.1002/cac2.12498.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Third Report of the Japan Diabetes Society/Japanese Cancer Association Joint Committee on Diabetes and Cancer: Summary of the results of a questionnaire survey of oncologists and diabetologists. Secondary publication. (2024)
  • 著者名/発表者名: Goto A, Ohashi K, Noda M, Noto H, Ueki K, Inoue M, Nishimura R, Takahashi, Ioka T, Oshima M, Fujibayashi K, Tsuji A, Kodaira M, Tamakoshi A, Mimori K, Tanabe Y, Hara E, Matsuo K, Murakami Y, Watada H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 ページ: 672-681
  • DOI: 10.1111/cas.1597
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] East Asian-specific and cross-ancestry genome-wide meta-analyses provide mechanistic insights into peptic ulcer disease (2023)
  • 著者名/発表者名: He Y, Koido M, Sutoh Y, Shi M, Ohtsuka-Yamasaki Y, Munter HM, BioBank Japan, Morisaki T, Nagai A, Murakami Y, Tanikawa C, Hachiya T, Matsuda K, Shimizu A, Kamatani Y.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 ページ: 2129-2138
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01569-7.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Contribution of an Asian-prevalent HLA haplotype to the risk of HBV-related hepatocellular carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamura A, Matsuda K, Murakami Y, Saruta M, Kohno T, Shiraishi K
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 13 ページ: 12944
  • DOI: 10.1038/s41598-023-40000-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of lung adenocarcinoma in East Asia and comparison with a European population. (2023)
  • 著者名/発表者名: Lan Q, Shi J, Shiraishi K, Choi J, Matsuo K, Murakami Y, Kohno T
  • 雑誌名: Nature Communicaions 巻: 14 ページ: 3043
  • DOI: 10.1038/s41467-023-38196-z.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic landscape and its prognostic significance in stage III colorectal cancer: JCOG1506A1, an ancillary of JCOG0910. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shida D, Kuchiba A, Shibata T, Hamaguchi T, Yamasaki S, Ito M, Kobatake T, Tonooka T, Masaki T, Shiozawa M, Takii Y, Uetake H, Okamura S, Ojima H, Kazama S, Takeyama H, Kanato K, Shimada Y, Murakami Y, Kanemitsu Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 ページ: 3352-3363
  • DOI: 10.1111/cas.15834.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global Biobank analyses provide lessons for developing polygenic risk scores across diverse cohorts. (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Namba S, Lopera R, Kerminen S, Tsuo K, Il KL, Kanai M, Zhou W, K-H Wu, Fave M-J, Bhatta L, Awadalla P, Brumpton B, Deelen P, Faro HK, Ma R, Murakami Y, Sanna S, Smoller JW, Uzunovic J, Wolford BN, Global Biobank Meta-analysis Initiative, Willer C, Gamazon ER, Cox NJ, Surakka I, Okada Y, Martin AR, Hirbo J.
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 3 ページ: 100241
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100241.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association study reveals BET1L associated with survival time in the 137,693 Japanese individuals. (2023)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Sakaue S, Takahashi A, Ishigaki K, Hirata M, Matsuda K, Momozawa Y, Okada Y, Ninomiya T, The Biobank Japan project, Terao C, Murakami Y, Kubo M, Kamatani Y.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: 143
  • DOI: 10.1038/s43856-022-00231-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of serum metabolome signatures associated with retinal and renal complications of type 2 diabetes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Y, Suzuki K, Kishikawa T, Shojima N, Hosoe J, Inagaki K, Matsubayashi S, Ishihara H, Watada H, Ishigaki Y, The BioBank Japan Project, Inohara H, Murakami Y, Matsuda K, Okada Y, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Communications Medicine, 巻: 3 ページ: 5
  • DOI: 10.1038/s43856-022-00231-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection modifies gastric cancer risk associated with germline pathogenic variants in homologous recombination pathway genes (2023)
  • 著者名/発表者名: Usui Y, Taniyama Y, Endo M, Koyanagi Y, Kasugai Y, Oze I, Ito H, Imoto I, Iwasaki Y, Aoi T, Hakozaki N, Takata S, Hirata M, Sugano K, Yoshida T, Kamatani Y, Nakagawa H, Matsuda K, Murakami Y, Spurdle AB, Matsuo K, Momozawa Y.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 388 ページ: 1181-1190
  • DOI: 10.1056/NEJMoa2211807)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-ancestry genome-wide analysis of atrial fibrillation provides insights into disease biology and enables polygenic prediction of cardioembolic risk. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa K, Ito K, Ito M, Zou Z, Kubota M, Nomura S, Matsunaga H, Koyama S, Ieki H, Akiyama M, Koike Y, Kurosawa R, Yoshida H, Ozaki K, Onouchi Y, BioBank Japan Project, Takahashi A, Matsuda K, Murakami Y, Aburatani H, Kubo M, Momozawa Y, Terao C, Oki S, Akazawa H, Kamatani Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 ページ: 187-197
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01284-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary cancer variants and homologous recombination deficiency in biliary tract cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okawa Y, Iwasaki Y, Johnson TA, Ebata N, Inai C, Endo M, Maejima K, Sasagawa S, Fujita M, Matsuda K, Murakami Y, Nakamura T, Hirano S, Momozawa Y, Nakagawa H.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 78 ページ: 333-342
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2022.09.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Cell context-dependent roles of a cell adhesion molecule, CADM1, in human oncogenesis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y
  • 学会等名: The 25th International Charles Heidelberger Symposium on Cancer Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] T細胞リンパ腫と血管内皮細胞間における細胞接着分子CADM1のトランス・ホモフィリック結合は臓器浸潤を促進する。 (2023)
  • 著者名/発表者名: 笠井優、坂本毅治、伊東剛、村上善則。
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] IgSF3はメラノーマの血管内皮細胞とのホモ結合性の細胞接着を介してメラノーマの肺転移を促進する細胞接着分子である。 (2023)
  • 著者名/発表者名: 郭悦、笠井優、伊東剛、村上善則
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Siglec-7はVSIG4に対する抑制性受容体であり、NK細胞の免疫チェックポイントを制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 小宮みこ、笠井優、伊東剛、村上善則。
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CADM1 is a serum marker for small-cell lung cancer associated with poor prognosis and metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Funaki T, Iwanari H, Mitani A, Tanaka G, Hamakubo T, Nagase T, Murakami Y.
  • 学会等名: The 82nd Annaul Meeting of the Japanese Cancer Assolciation
• [学会発表] 遺伝子改変マウスモデルを用いた小細胞肺がんの悪性化における細胞接着分子CADM1の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河原舞理恵、舩城桐子、富永みずき、坂本毅治、伊東剛、村上善則
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 遺伝子改変マウスモデルを用いた小細胞肺がんの悪性化における細胞接着分子CADM1の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河原舞理恵、舩城桐子、富永みずき、坂本毅治、伊東剛、村上善則
  • 学会等名: 第32回日本がん転移学会
• [学会発表] IGSF3は血管内皮細胞との接着を促進して悪性黒色腫の肺転移を引き起こす (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊東剛、郭悦、村上善則
  • 学会等名: 第32回日本がん転移学会
• [学会発表] T細胞リンパ腫と血管内皮細胞間における細胞接着分子CADM1のトランス・ホモフィリック結合は臓器浸潤を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: 笠井優、坂本毅治、伊東剛、村上善則
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] CADM1 is a serum marker for small-cell lung cancer associated with poor prognosis and metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Ito T, Funaki T, Iwanari H, Mitani A, Tanaka G, Hamakubo T, Nagase T.
  • 学会等名: The 2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] CADM1 is a serum marker and a potential therapeutic target for small-cell lung cancer. American Association for Cancer Research, (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Funaki T, Iwanari H, Mitani A, Tanaka G, Hamakubo T, Nagase T、Murakami Y.
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 多層的生体情報の統合による疾患予防システムの構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村上善則
  • 学会等名: 第64回日本人間ドック学会学術大会シンポジウム
  • 招待講演
• [図書] デジタルツイン活用事例集、製品・都市開発からサービスまで（分担執筆） (2024)
  • 著者名/発表者名: 村上善則
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 株式会社エヌ・ティー・エス
• [備考] 東京大学医科学研究所人癌病因遺伝子分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/hitogan/
• [産業財産権] VSIG4とSiglec-7との分子間相互作用に対する抗VSIG4、抗Siglec-7阻害 (2023)
  • 発明者名: 伊東剛、村上善則
  • 権利者名: 伊東剛、村上善則
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: Ｐ２３０８５４ＪＰ