BRCA1の機能回復に基づいたアルツハイマー病神経細胞DNA傷害の修復機構の解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03587
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 岩田 淳 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (40401038)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / BRCA1 / tau

研究成果の概要

申請者は，Alzheimer病(AD)でtauとBRCA1の共凝集によるDNA傷害の蓄積が神経細胞の機能低下の直接的な原因であることを明らかにした(Mano, et al., PNAS, 2017)．一方で，DNA傷害を生じるメカニズム，生じたDNA傷害がどのようにゲノムDNAを変化させるのか，神経細胞におけるBRCA1のDNA修復機構は不明であり，それらを明らかにするために以下の様な目標を立案した．
1)AβがDNA傷害を惹起するメカニズムを解明する
2)AβによるDNA傷害がゲノム構造変化と遺伝子発現に与える影響を明らかにする

自由記述の分野

臨床神経内科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

ADの神経細胞機能の直接的な原因が，BRCA1の機能障害によるDNA傷害の蓄積であるとすれば，tauが蓄積した進行期ADに対して抗Aβ薬は有効ではないことをよく説明する．一方でこの結果は，DNA傷害の蓄積という神経変性の直接的な原因を，BRCA1の機能回復もしくは代償によって治療可能な可能性も示している．このことを検証するため，神経細胞のゲノムDNAにおけるDNA傷害の蓄積の本態は何か，また，このようなゲノムDNA恒常性のリスクに対するBRCA1を中心とした修復機構は何かを問うこととした．