標的アルファ線治療におけるプレターゲティング法の最適化と複数がん種への適応

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03627
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 鷲山 幸信 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (80313675)
• 研究分担者: 山下 雄史 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (50615622) ; 杉山 暁 東京大学, アイソトープ総合センター, 助教 (40562715) ; 巽 俊文 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特別研究員 (80868232) ; 横山 明彦 金沢大学, 物質化学系, 教授 (80230655) ; 高橋 和弘 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (20370257) ; 粟生木 美穂 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 助手 (10783227) [辞退] ; 趙 松吉 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 教授 (80374239) ; 右近 直之 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 助教 (70792985)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: プレターゲティング / アスタチン / アイソトープ治療 / α線 / ビオチン / アビジン

研究実績の概要

再発や転移を伴い体内に広がった進行がんに対する副作用の少ない治療薬開発は、がん研究における最大の目標である。本研究では、高いLETと短い飛程により優れた殺細胞効果を持つアルファ線を放出する211Atを標識した改変ビオチンと、従来にはない低い免疫原性を持つストレプトアビジン変異体融合一本鎖抗体(scFv)を用いたプレターゲティング法の組み合わせの最適化を行い、高い腫瘍対正常組織線量比（Therapeutic Index）を達成し、その効果を複数種のがんへ適応することを目的とする。
初年度は種々の改変ビオチンを作成し、それらが示す薬物動態から、動態に影響を及ぼす因子を抽出し腫瘍集積および正常組織からのクリアランスを評価することを目的とした。改変ビオチン化合物のリンカー部位に異なる分子量のポリエチレングリコールを組み込み、ポリエチレングリコールの分子サイズによる血中でのクリアランスを評価した。その結果、ポリエチレングリコールの長さが長くなる程（分子量が増加するにつれて）血中からのクリアランスは促進され、投与1分後で最も重い211At標識ビスイミノビオチン（4%ID/g）は最も軽いもの(11.4%ID/g)の1/3まで減衰した。また異なる分子量のポリエチレングリコールを組み込んだ211At標識ビスイミノビオチンの体内分布は、投与1分後では血液と肝臓、腎臓で分子量による系統的な差が認められたが、投与1時間後では分子量による違いはあまり認められなかった。
今後は、血中での滞留性を高めるためにアルブミンバインダーを付加した改変ビオチンによる検討を行なう。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コロナ過により当初よりも有機合成と動物実験の準備に時間を要した。

今後の研究の推進方策

今後も引き続き種々の改変ビオチンを作成し、それらが示す薬物動態から、動態に影響を及ぼす因子を抽出し腫瘍集積および正常組織からのクリアランス、さら被ばく線量計算結果と治療効果との比較を行い、標的がん種に応じたプレターゲティング法の最適化を図る。具体的には以下の項目を実施する予定である。
1）RI標識ストレプトアビジン変異体の投与濃度変化による薬物動態変化の検討
2）血中に滞留するストレプトアビジン変異体の薬物動態制御の検討
3）TIに着目した改変ビオチン化合物のリンカー部位の修飾（ポリエチレングリコールやアミノ酸付加）による薬物動態変化の実験的比較と影響因子の抽出
4）TIに着目したストレプトアビジン変異体と211At標識改変ビオチン化合物の投与間隔による薬物動態変化の検討
5）複数のがん種に対応したscFVストレプトアビジン変異体またはaffibodyストレプトアビジン変異体と211At標識改変ビオチン化合物を用いた治療試験

研究成果

• [雑誌論文] 68Ga- and 211At-Labeled RGD Peptides for Radiotheranostics with Multiradionuclides (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Echigo H, Mishiro K, Hirata S, Washiyama K, Kitamura Y, Takahashi K, Shiba K, Kinuya S.
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 18(9) ページ: 3553-3562
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production and Supply of α-Particle-Emitting Radionuclides for Targeted α-Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Radchenko V, Morgenstern A, Jalilian AR, Ramogida CF, Cutler C, Duchemin C, Hoehr C, Haddad F, Bruchertseifer F, Gausemel H, Yang H, Osso JA, Washiyama K, Czerwinski K, Leufgen K, Pruszynski M, Valzdorf O, Causey P, Schaffer P, Perron R, Maxim S, Wilbur DS, Stora T, Li Y.
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 62(11) ページ: 1495-1503
  • DOI: 10.2967/jnumed.120.261016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adsorption temperature of volatile astatine species formed via dry distillation in a glass tube (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishinaka I, Washiyama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry 巻: 329(3) ページ: 1459-1465
  • DOI: 10.1007/s10967-021-07879-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human dosimetry of free 211At and meta-[211At]astatobenzylguanidine (211At-MABG) estimated using preclinical biodistribution from normal mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ukon N, Zhao S, Washiyama K, Oriuchi N, Tan C, Shimoyama S, Aoki M, Kubo H, Takahashi K, Ito H.
  • 雑誌名: EJNMMI Physics 巻: 7(1) ページ: 58
  • DOI: 10.1186/s40658-020-00326-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 標的アイソトープ治療（TRT）に有用なアルファ放射体の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鷲山幸信
  • 雑誌名: Drug Delivery System 巻: 35(2) ページ: 102-113
  • DOI: 10.2745/dds.35.102
  • オープンアクセス
• [学会発表] 新規イメージング技術を用いたα線放出核種の組織内局所線量評価の基礎検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 右近 直之, 鷲山 幸信, 趙 松吉, 織内 昇, 西嶋 剣一, 城寳 大輝, 下山 彩希, 高橋 和弘, 伊藤 浩
  • 学会等名: 第58回アイソトープ・放射線研究発表会
• [学会発表] Targeted delivery of 211At with low immunogenic mutant streptavidin-bisiminobiotin pre-targeting system (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshifumi Tatsumi, Kenzo Yamatsugu, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Miho Aoki, Ken-ichi Nishijima, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Chengbo Tan, Fengying Gao, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Motomu Kanai, Tatsuhiko Kodama, Kohshin Washiyama
  • 学会等名: The 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a pre-targeting strategy of low-immunogenic mutated streptavidin with 211At labeled modified biotin for advanced cancer treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohshin Washiyama, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Kenzo Yamatsugu, Ken-ichi Nishijima, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Chengbo Tan, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Motomu Kanai, Kazuhiro Takahashi, Tatsuhiko Kodama
  • 学会等名: SNMMI 2020 Annual Meeting - Virtual Edition
  • 国際学会
• [学会発表] α放射体211At標識イミノビオチンの作成と安定性評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鷲山幸信、粟生木美穂、巽俊文、山次健三、杉山暁、西嶋剣一、城寶大輝、高峰英、趙松吉、金井求、児玉龍彦、高橋和弘
  • 学会等名: 日本放射化学会第64回討論会(2020)
• [学会発表] 加速器製造アルファ放射体を用いたアイソトープ治療への取り組み (2020)
  • 著者名/発表者名: 鷲山幸信
  • 学会等名: 日本原子力学会秋の年会
  • 招待講演
• [学会発表] α放射体211Atを用いたプレターゲティング法による進行がんの治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohshin Washiyama, Akira Sugiyama, Kenzo Yamatsugu, Songji Zhao, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Ken-ichi Nishijima, Chengbo Tan, Taiki Joho, Fengying Gao, Noboru Oriuchi, Motomu Kanai, Kazuhiro Takahashi, Tatsuhiko Kodama
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第63回大会
• [学会発表] Search for the optimal bis-iminobiotin for the pretargeting strategy using a mutated low immunogenic streptavidin (2020)
  • 著者名/発表者名: K. Washiyama, T. Tatsumi, S. Zhao, A. Sugiyama, M. Aoki, K. Yamatsugu, N. Ukon, K. Nishijima, S. Shimoyama, C. Tan, T. Joho, N. Oriuchi, M. Kanai, K. Takahashi, T. Kodama
  • 学会等名: 33th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Biodistribution and dosimetry studies for the optimization of pre-targeted radionuclide therapy using 211At-labeled modified biotin (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohshin Washiyama, Akira Sugiyama, Songji Zhao, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Kenzo Yamatsugu, Ken-ichi Nishijima, Saki Shimoyama, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Motomu Kanai, Kazuhiro Takahashi, Tatsuhiko Kodama
  • 学会等名: 33th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of therapeutic effect of the targeted alpha therapy using Cupid-211At-labeled Psyche-B pretargeting system in a human gastric cancer cell xenograft (2020)
  • 著者名/発表者名: Songji Zhao, Akira Sugiyama, Naoyuki Ukon, Saki Shimoyama, Toshifumi Tatsumi, Miho Aoki, Fengying Gao, Kenzo Yamatsugu, Ken-ichi Nishijima, Taiki Joho, Noboru Oriuchi, Kazuhiro Takahashi, Motomu Kanai, Tatsuhiko Kodama, Kohshin Washiyama
  • 学会等名: 33th Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 進行がん治療を指向した低免疫原性ストレプトアビジン変異体と 211At標識イミノビオチンを用いるプレターゲティングシステムの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 巽俊文, 山次健三, 清水洋平, 杉山暁, 趙松吉, 粟生木美穂, 西嶋剣一, 右近直之, 高橋和弘, 児玉龍彦, 鷲山幸信, 金井求
  • 学会等名: 反応と合成の進歩2020特別企画シンポジウム|
• [学会発表] 低免疫原性を持つストレプトアビジンとRI標識イミノビオチンを用いたプ レターゲティング法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉山暁、山次健三、巽俊文、鷲山幸信、金井求、児玉龍彦、清水洋平、溝端栄一、井上豪
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] イミノビオチン誘導体の合成とアスタチン標識の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 粟生木美穂, 巽俊文, 西嶋剣一, 山次健三, 城寶大輝, 趙松吉, 杉山暁, 児玉龍彦, 高橋和弘, 金井求, 鷲山幸信
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] プレターゲティングへの応用を目指した211At標識改変イミノビオチンの体内分布測定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鷲山幸信, 巽俊文, 杉山暁, 粟生木美穂, 譚成博, 下山彩希, 山次健三, 金井求, 児玉龍彦, 趙松吉, 高橋和弘
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 211At標識イミノビオチンを用いたプリターゲティング法の最適化 投与間隔による薬物動態評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 右近直之, 鷲山幸信, 杉山暁, 巽俊文, 山次健三, 下山彩希, 織内昇, 金井求, 児玉龍彦, 高橋和弘, 趙松吉
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [学会発表] 進行癌におけるCupidと211At標識Psyche-Bを用いたプレターゲティング法の治療効果評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 趙松吉, 右近直之, 織内昇, 高峰英, 下山彩希, 高橋和弘, 巽俊文, 山次健三, 金井求, 杉山暁, 児玉龍彦
  • 学会等名: 第60回日本核医学会学術総会
• [図書] 福島復興知学講義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋光 信佳、溝口 勝
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: 東京大学出版会
  • ISBN: 978-4-13-052030-0