歯周病原細菌外膜小胞の産生機構と遠隔臓器における慢性炎症・発がん連関の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20H03861
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 中尾 龍馬 国立感染症研究所, 細菌第一部, 主任研究官 (10370959)
• 研究分担者: 尾花 望 筑波大学, 医学医療系, 助教 (00722688) ; 川崎 忠寛 一般財団法人ファインセラミックスセンター, その他部局等, 主任研究員 (10372533) ; 泉福 英信 日本大学, 松戸歯学部, 教授 (20250186) ; 平山 悟 新潟大学, 医歯学系, 助教 (70778555) ; 佐々木 祐生 一般財団法人ファインセラミックスセンター, その他部局等, 上級研究員 (80808668) ; 上野 尚雄 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (90450832)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 膜小胞

研究実績の概要

近年、歯周病が膵臓癌発症の危険因子となることが報告されている。特に、歯周病原細菌のPorphyromonas gingivalis、Fusobacterium nucleatum、Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa)、の感染が発症に関与していると報告された （Sun Z et al. Front Cell Infect Micobiol 2019）。しかしながら、膵臓とは遠隔にある口腔細菌が、膵臓癌を誘導する機序は不明である。本研究では、Aa由来の外膜小胞（Aa-OMVｓ）は宿主細胞のDNA損傷とそれに続く細胞周期の停止を通して、ヒト由来膵癌細胞の浸潤能を亢進させ、癌の悪性化に寄与することが明らかになった。また、この作用はAa-OMVｓに特異的で、OMVｓ中のCDTが重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。このような結果は、Aa-OMVｓが膵臓癌の発生に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。また、Aa-OMVｓは宿主細胞の炎症を惹起する性質を有していることが明らかとなったため、腫瘍微小環境の形成にも関与することで間接的に発癌に作用している可能性も考えられた。
また、OMVｓの産生機構の解明については、高速原子間力顕微鏡を用いたリアルタイムイメージング装置を活用した。Pgに対する食品由来抗菌化合物による形態変化を観察した。Pgの膜小胞産生を促す化合物、菌体の膜にクレーター状の穴を開ける化合物を同定した。また、抹茶のPgに対する抗菌作用、およびPgのメジャー線毛FimAを介した抹茶による菌体の自家凝集機序を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Umea University(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Umea University
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institutet
• [雑誌論文] Multimodal Inhibitory Effect of Matcha on Porphyromonas gingivalis (2024)
  • 著者名/発表者名: Ryoma Nakao, Ayami Takatsuka, Kengo Mandokoro, Naoki Narisawa, Tsuyoshi Ikeda, Hideki Takai, Yorimasa Ogata
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 未定 ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucosal adjuvanticity and mucosal booster effect of colibactin-depleted probiotic <i>Escherichia coli</i> membrane vesicles (2024)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Hiroki、Kudo Toshifumi、Yamaguchi Takehiro、Obana Nozomu、Watanabe Kenji、Abe Kimihiro、Miyazaki Hidetaka、Toyofuku Masanori、Nomura Nobuhiko、Akeda Yukihiro、Nakao Ryoma
  • 雑誌名: Human Vaccines &amp; Immunotherapeutics 巻: 20 ページ: 2337987
  • DOI: 10.1080/21645515.2024.2337987
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of selective isolation media for detecting Actinomyces and Schaalia genera from oral specimens containing indigenous bacteria (2024)
  • 著者名/発表者名: Sadao Aoki, Hiroko Yahara, Ryoma Nakao, Osamu Tsuzukibashi, Koji Yahara
  • 雑誌名: Access Microbiology 巻: 未定 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biofilm-derived membrane vesicles exhibit potent immunomodulatory activity in Pseudomonas aeruginosa PAO1 (2024)
  • 著者名/発表者名: Minato Takahara, Satoru Hirayama, Hiroyuki Futamata,Ryoma Nakao, Yosuke Tashiro
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 未定 ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of genes involved in enhanced membrane vesicle formation in Pseudomonas aeruginosa biofilms: surface sensing facilitates vesiculation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanno Mizuki、Shiota Takuya、Ueno So、Takahara Minato、Haneda Keisuke、Tahara Yuhei O.、Shintani Masaki、Nakao Ryoma、Miyata Makoto、Kimbara Kazuhide、Futamata Hiroyuki、Tashiro Yosuke
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 14 ページ: 1252155
  • DOI: 10.3389/fmicb.2023.1252155
• [学会発表] 細菌が創る膜小胞ワクチン：歯周病や感染症の制御に向けた取り組み (2024)
  • 著者名/発表者名: 中尾龍馬
  • 学会等名: 日本小動物歯科研究会
  • 招待講演
• [学会発表] A Novel Vaccine Platform against Pneumococcal Infection Using Glycoengineered Membrane Vesicles of Probiotic Escherichia coli (2024)
  • 著者名/発表者名: Ryoma Nakao
  • 学会等名: The 4th Asian Pneumococcal Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生物発光共鳴エネルギー移動を用いた細菌膜小胞の生体内観察最適化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木本万結、小根山千歳、二又裕之、中尾龍馬、田代陽介
  • 学会等名: 第36回日本微生物生態学会
• [学会発表] 大腸菌膜小胞のワクチン利用に向けた異種多糖抗原輸送効率の向上 (2023)
  • 著者名/発表者名: 竹井奎多、今泉昌慶、二又裕之、中尾龍馬、田代陽介
  • 学会等名: 日本膜学会 第45年会,膜シンポジウム2023の合同大会
• [学会発表] Mahanimbineは歯周病原細菌の表面にクレーター状の穴を開ける (2023)
  • 著者名/発表者名: 中尾龍馬、池田剛、明田幸宏
  • 学会等名: 第96回日本生化学会総会
• [学会発表] 歯周病原細菌とその外膜小胞の構成・構造の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋葵、長田勝英、中村知世、西野智彦、小林宏尚、中尾龍馬
  • 学会等名: 第96回日本生化学会総会
• [学会発表] 膜小胞ワクチン：歯周病や感染症の制御に向けた取組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 中尾龍馬
  • 学会等名: 第106回日本細菌学会関東支部会
  • 招待講演
• [学会発表] プロバイオティクス大腸菌由来外膜小胞を使った肺炎球菌ワクチンの投与ルートの検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中尾龍馬、安部公博、山口雄大、木村聡一郎、明田幸宏
  • 学会等名: 第 53 回レンサ球菌研究会
• [学会発表] フェンネルシード由来ペトロセリン酸による口腔環境改善の可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉野七海、小池麻里子、伊藤健吾、恩田浩之、池田剛、中尾龍馬
  • 学会等名: 第77回日本栄養・食糧学会大会
• [産業財産権] プロバイオティクス大腸菌の二重変異株、該二重変異株から産生される膜小胞、及びそれを用いた製品 (2024)
  • 発明者名: 中尾 龍馬、安部 公博、尾花 望、渡辺 賢二
  • 権利者名: 国立感染症研究所長
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2024- 33964
• [産業財産権] バチルス属細菌の膜小胞を基盤とする担体及びそれを用いた製品 (2024)
  • 発明者名: 安部 公博、中尾龍馬
  • 権利者名: 国立感染症研究所長
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2024-037222