2023 年度研究成果報告書

先天性角化異常症細胞のゲノム不安定性を招く新規ヌクレオチド除去修復因子の欠損

研究課題

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研究課題/領域番号	20K07308
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分48040:医化学関連
研究機関	浜松医科大学
研究代表者	丹伊田浩行浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2024-03-31
キーワード	テロメラーゼ / 先天性角化症 / XPF / PRMT4
研究成果の概要	CPDの除去に同じテロメラーゼ複合体因子が必要とされることを見出した。テロメア領域にはNERのコア因子XPF/ERCC1が局在することからテロメラーゼが関与するNERとの関連を疑いその活性機構について検討した。XPF-ERCC1の活性制御についてわかっていない。我々はXPFの機能維持にarginine methyltransferase, PRMT4/CARM1が必要であることを発見した。これまでのところPRMT4によるメチル化がXPF-ERCC1のDNA損傷部位局在、ヌクレアーゼ活性へ影響を与えることが明らかになり、その大きな原因はXPFとERCC1の結合能の変化によるものと判明した。
自由記述の分野	DNA損傷修復
研究成果の学術的意義や社会的意義	テロメア領域に生じたCPDが既知のNERによって修復されるのかわかっていない。我々はNERの進行にテロメラーゼのサブユニットTERT, TERC, DKCが必要とされることを明らかにした。これらテロメラーゼサブユニットの欠損は先天性角化症(DC)の原因となる。我々はテロメアに局在するNER因子ERCC1/XPFの機能制御にPRMT4が必要であることを見出した。XPFの活性はNERやICL repairに必須のヌクレアーゼであるとともにcisplatinなど抗癌剤に対する抵抗性に関わることが明らかにされており本研究の成果からDCに対する治療標的創出や薬剤耐性の軽減に寄与することが期待される。