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2022 年度 実績報告書

大腸がん自然転移モデルを利用した転移関連遺伝子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 20K07440
研究機関愛知県がんセンター(研究所)

研究代表者

藤下 晃章  愛知県がんセンター(研究所), がん病態生理学分野, 主任研究員 (50511870)

研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード転移 / 大腸がん
研究実績の概要

これまでに4つの大腸がんに関連する遺伝子変異 Ctnnb1 +/loxEX3; Kras+/LSL-G12D; Trp53 lox/lox; Smad4 lox/loxを組み合わせることで、大腸がんを自然発生し肝臓へ転移するモデルマウス(CKPSマウス)の作出に成功している。このCKPSマウスの解析から、大腸がんの転移にはcAMP/PKA/CREB経路の活性化とTGF-beta/SMAD4経路の抑制を介して大腸がん細胞のがん幹細胞性を制御することが必要であることを見出した。一方、このモデルマウスは大腸がんを100%発症するが、肝臓へ転移する個体はそのうち20%程度であることから、大腸がんの転移には遺伝子変異に加えさらなる要因が必要であることを示唆している。
本研究ではPiggyBackトランスポゾンを利用した生体レベルでの機能的スクリーニングを実施しており、これまでにCKPSマウスとトランスポゾンマウスを交配し、作出されたマウスは転移性大腸がんの発症頻度がおよそ40%に上昇することを確認した。このモデルマウスの大腸がん原発巣および転移巣および周辺正常組織を採取し、トランスポゾン導入部位を調査したところ、既に大腸がん細胞の転移を促進させることが報告されているDDR1を同定した。そのためDDR1以外の大腸がん転移に関わる遺伝子やシグナル経路について検証し、これまでに翻訳と関わりのある遺伝子EIFが転移を制御する可能性を見出した。さらにこの翻訳関連遺伝子EIFがNPCのタンパク発現を制御することも確認した。NPCの発現と臨床大腸がん患者の予後について相関を調べたところ、NPCの遺伝子発現が高い大腸がん患者では生存期間が短いことが確認された。これらの結果から、EIFによる翻訳制御は大腸がんの転移を促進する可能性が示唆された。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The cAMP/PKA/CREB and TGFβ/SMAD4 Pathways Regulate Stemness and Metastatic Potential in Colorectal Cancer Cells2022

    • 著者名/発表者名
      Fujishita Teruaki、Kojima Yasushi、Kajino-Sakamoto Rie、Mishiro-Sato Emi、Shimizu Yasuhiro、Hosoda Waki、Yamaguchi Rui、Taketo Makoto Mark、Aoki Masahiro
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 82 ページ: 4179~4190

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-22-1369

    • 査読あり
  • [学会発表] Transposon-based screening of metastasis-related genes in a colorectal cancer mouse model2022

    • 著者名/発表者名
      藤下 晃章 、梶野 リエ、三城 恵美、武藤 誠 、青木 正博
    • 学会等名
      第81回 日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Tumor microenvironment-related pathways critical for stemness and metastatic potential of colorectal cancer2022

    • 著者名/発表者名
      青木 正博、武藤 誠、藤下 晃章
    • 学会等名
      第81回 日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Mechanism of synthetic lethality induced by MyD88 loss in intestinal tumor cells with Wnt pathway mutations2022

    • 著者名/発表者名
      梶野 リエ、藤下 晃章 、武藤 誠 、青木 正博
    • 学会等名
      第81回 日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Identification of Metastasis-related Molecules Using a Mouse Model of Metastatic Colorectal Cancer2022

    • 著者名/発表者名
      藤下 晃章
    • 学会等名
      第31回 日本がん転移学会学術集会・総会
  • [学会発表] 青木 正博、武藤 誠、藤下 晃章2022

    • 著者名/発表者名
      マウスモデルを用いた大腸がんの幹細胞性・転移形成能に関与するシグナル経路の解析
    • 学会等名
      第26回 日本がん分子標的治療学会学術集会
  • [備考] 大腸がんの転移能と幹細胞性を制御するメカニズムを発見

    • URL

      https://cancer-c.pref.aichi.jp/uploaded/attachment/3643.pdf

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公開日: 2023-12-25  

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