手足口病の大流行を引き起こすエンテロウイルスの病原性変化と遺伝子変異

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08175
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 藤本 嗣人 国立感染症研究所, 感染症危機管理研究センター, 室長 (60446771)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: コクサッキーウイルス / 手足口病 / ヘルパンギーナ / 系統樹解析 / 組換え

研究実績の概要

コクサッキーウイルスA群6型（CV-A6）の病態変化に関する研究が主に3つの論文で報告されている。そのうち2報はコクサッキーA群ウイルス間の組換えによる病態変化の可能性を主張している。ひとつは、CV-A6の非構造タンパクの組換えによる変化が臨床的表現型と転記に寄与することを報告している（J.G.Virol, 2015）。もう一つは、中国上海で2012年にCV-A6が流行した際のCV-A6をゲノム解析した。組換え型のCV-A6が非組換え型よりも全身性の発疹がみられていた(Scientific Rep. 2015)。
日本では2009年からCV-A6がヘルパンギーナから手足口病に、病態変化がみられた。そこで、本年度は、その前後のCV-A6分離株からのゲノムについて構造タンパク領域と非構造タンパク領域の系統樹解析を実施した。その結果、2009年ころを境に、構造タンパク領域でも、非構造タンパク領域においても異なったクラスター（ヘルパンギーナ型と手足口病型と呼称する）に分類されることが示された（JMV, 2016）。
現在、解析中で有るが、2003年に分離された1株はヘルパンギーナ型が流行していた時期の分離株であるが、非構造タンパク領域で手足口病型に分類された。
この事実は、2003年に病態変化に重要な非構造タンパク領域における変異株が出現していたことを示唆している。非構造タンパクとして２C領域や3Dpol領域が病態変化に関与している可能性が示唆されているので、現在　非構造タンパクでの組換え型に関する解析を継続している。本年度の研究で、ヘルパンギーナから手足口病への病態変化が世界で初めて観察された2008年より5年前に手足口病型の非構造タンパクを持つ株が存在していたことが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナウイルスの影響により、当初の予定より遅れている。

今後の研究の推進方策

2021年度の研究によりヘルパンギーナから手足口病への病態変化が世界で初めて観察された2008年より5年前に手足口病型の非構造タンパクを持つ株が存在していたことが明らかになった。
多数の日本国内の株に加え、世界の登録配列も解析対象に加え、既に関与が示唆されている3Dpolymerase領域および2B領域を含むCV-A6の非構造タンパク領域の解析を進める予定である。

次年度使用額が生じた理由

新型コロナウイルス流行の影響により、(1)現地開催の学会参加が困難であったこと、(2)人件費および謝金を使用した実験が困難となったことによる。未だ新型コロナウイルスが流行しているので、可能な範囲で研究を進め、研究費を使用させていただきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Differences in the spectrum of respiratory viruses and detection of human rhinovirus C in exacerbations of adult asthma and chronic obstructive pulmonary disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kan-o Keiko、Washio Yasuyoshi、Fujimoto Tsuguto、Shiroyama Natsuko、Nakano Takako、Wakamatsu Kentaro、Takata Shohei、Yoshida Makoto、Fujita Masaki、Matsumoto Koichiro
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 60 ページ: 129～136
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Duration of Infectious Virus Shedding by SARS-CoV-2 Omicron Variant?Infected Vaccinees (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K、Ishikane M、Ujiie M、Iwamoto N、Okumura N、Sato T、Nagashima M、Moriya A、Suzuki M、Hojo M、Kanno T、Saito S、Miyamoto S、Ainai A、Tobiume M、Arashiro T、Fujimoto T、Saito T、Yamato M、Suzuki T、Ohmagari N
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 28 ページ: 998～1001
  • DOI: 10.3201/eid2805.220197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitivity of Human Mastadenovirus, the Causal Agent of Pharyngoconjunctival Fever, Epidemic Keratoconjunctivitis, and Hemorrhagic Cystitis in Immunocompromised Individuals, to Brincidofovir (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Nozomu、Hazama Masatoshi、Fukushima Koji、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 10 ページ: 1～3
  • DOI: 10.1128/spectrum.01569-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Cases of Breakthrough Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infections Caused by the Omicron Variant (B.1.1.529 Lineage) in International Travelers to Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruki Taketomo、Iwamoto Noriko、Kanda Kohei、Okumura Nobumasa、Yamada Gen、Ishikane Masahiro、Ujiie Mugen、Saito Masumichi、Fujimoto Tsuguto、Kageyama Tsutomu、Saito Tomoya、Saito Shinji、Suzuki Tadaki、Ohmagari Norio
  • 雑誌名: Clinical Infectious Diseases 巻: 2022 ページ: 1～3
  • DOI: 10.1093/cid/ciab1072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A fatal case of acute encephalopathy in a child due to coxsackievirus A2 infection: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai Tomonori、Hanaoka Nozomu、Katano Harutaka、Konagaya Masami、Tanaka-Taya Keiko、Shimizu Hiroyuki、Mukai Toshiji、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 21 ページ: 1～5
  • DOI: 10.1186/s12879-021-06858-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temporal maturation of neutralizing antibodies in COVID-19 convalescent individuals improves potency and breadth to circulating SARS-CoV-2 variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Moriyama Saya、Adachi Yu、Sato Takashi、Fujimoto Tsuguto、Maeda Ken、Ohnishi Makoto、Wakita Takaji、Suzuki Tadaki、Takahashi Yoshimasa
  • 雑誌名: Immunity 巻: 54 ページ: 1841～1852.e4
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2021.06.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of a new SARS-CoV-2 variant that emerged in Brazil (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai M, Halfmann PJ, Yamayoshi S, Fukushi S, Fujimoto T, Kuroda Y, Maeda K, Ohmagari N, Sugaya N, Yotsuyanagi H, Mitsuya H, Suzuki T, Kawaoka Y. et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 ページ: 1～9
  • DOI: 10.1073/pnas.2106535118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of compartmentalization in controlling an adenovirus type 54 keratoconjunctivitis outbreak on Oki Island, Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Omatsu Yutaka、Miyazaki Dai、Shimizu Yumiko、Matsuura Kazuki、Sasaki Shin-ichi、Inoue Yoshitsugu、Uchio Eiichi、Fujimoto Tsuguto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 65 ページ: 423～431
  • DOI: 10.1007/s10384-021-00826-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel SARS-CoV-2 Variant in Travelers from Brazil to Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujino Takahisa、Nomoto Hidetoshi、Kutsuna Satoshi、Ujiie Mugen、Suzuki Tetsuya、Sato Rubuna、Fujimoto Tsuguto、Kuroda Makoto、Wakita Takaji、Ohmagari Norio
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 27 ページ: 1243～1245
  • DOI: 10.3201/eid2704.210138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 気道ウイルス感染による 学童期・思春期喘息 増悪に対する ステロイドの効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神尾 敬子, 鷲尾 康圭, 沖 剛, 藤本 嗣人, 二宮 祟仁, 吉田 誠, 藤田 昌樹, 松元 幸一郎.
  • 学会等名: 第4回日本アレルギー学会九州・沖縄支部地方会
• [学会発表] 非ポリオウイルスの検査法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 学会等名: 令和3年度希少感染症検査技術研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床現場で Rhinovirus/Enterovirus と同定された臨床検体の精査で検出された Enterovirus D68 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 嗣人，花岡 希，神尾 敬子，松元 幸一郎，吉田 誠，野尻 直未，小長谷 昌未，藤田 昌樹
  • 学会等名: 第62回臨床ウイルス学会
• [学会発表] アデノウイルス眼感染症の疫学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本嗣人
  • 学会等名: フォーサム2021
  • 招待講演
• [学会発表] Differences in viral etiology and impact of human rhinovirus C in exacerbations of adult asthma and chronic obstructive pulmonary disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kan O. K., Washio Y., Fujimoto T., Shiroyama N., Nakano T., Wakamatsu K., Takata S., Yoshida M., Fujita, M., Matsumoto, K
  • 学会等名: The 25th Annual Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会
• [図書] 内科学 第12版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢﨑 義雄、小室 一成 (編集) 藤本嗣人（分担執筆）
  • 総ページ数: 2572
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 978-4-254-32280-4