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2021 年度 実施状況報告書

鉄除去により強制的に変化させた代謝を標的とした新規抗癌併用療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 20K08289
研究機関山口大学

研究代表者

藤澤 浩一  山口大学, 医学部, 講師 (00448284)

研究分担者 高見 太郎  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60511251)
松本 俊彦  山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70634723)
山本 直樹  山口大学, 教育・学生支援機構, 教授 (90448283)
研究期間 (年度) 2020-04-01 – 2023-03-31
キーワード鉄
研究実績の概要

鉄は生体に必要な微量元素であり、鉄キレート剤は癌に対する新たな治療ストラテジーとして注目されている。細胞内には多くの鉄が必要な酵素があり、鉄除去によって細胞内代謝が大きく変化することから、鉄キレート剤投与により強制的にモディファイされた代謝をターゲットとした併用抗がん療法について検討した。2021年度の研究ではDeferroxiamine (DFO)投与によっておこる代謝変化を解析するとともにDFO耐性株における耐性メカニズムを解析することで新たにDFOとの併用効果のある薬剤の同定を試みた。HeLaDFO耐性株を作製し代謝産物および遺伝子発現の変化を評価したところ、耐性には増殖能低下、解糖系優位の代謝への変化が重要であることが示唆された。そこで解糖系優位となる変化のうち乳酸の排出を阻害する乳酸排泄抑制剤CHCが併用効果を持つことが認められた。しかし乳酸産生能の低い肝癌細胞株(Huh7)では併用効果が認められなかった。その原因としてHuh7では、細胞増殖の抑制とグルコース依存性に由来する代謝活性の低下により、乳酸産生の有意な増加が見られなかったことが考えられた。以上の結果をCancer & Metabolism誌に投稿しアクセプトされた。そこでHuh7にDFO投与を投与することでおこる代謝変化を解析するとともにDFO耐性株における耐性メカニズムを解析することで新たにDFOとの併用効果のある薬剤の同定を行った。メタボローム解析でいくつかの変化が認められ現在これらの変化がDFOとの併用療法に使えるか検討中である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HeLa細胞に関係する研究に関しては2022年4月にCancer & Metabolism誌にアクセプトされた。またHuh7でも耐性株ができておりおおむね順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

DFO耐性株でのメタボローム解析で変化のあった代謝経路について検討する。癌幹細胞で報告されている代謝変化との比較を行う。さらにIPA解析では網羅的に代謝変化を評価して新たなターゲットに挙げられるかどうか検討していく。得られたデータより新たなターゲットがDFOと併用効果を認められるか検討する。さらに、マウスxenograftモデルでも併用効果を認めるか検討する。

次年度使用額が生じた理由

本年度の細胞実験において遺伝子解析、メタボローム解析等の経費を計上していたが十分なサンプル数が得られなかったため未使用額が生じた。令和4年度の物品費及びその他研究費に充てる。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Adenylate Kinase Isozyme 3 Regulates Mitochondrial Energy Metabolism and Knockout Alters HeLa Cell Metabolism2022

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa Koichi、Wakazaki Maina、Matsuzaki Aya、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Noma Takafumi、Takami Taro
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 ページ: 4316~4319

    • DOI

      10.3390/ijms23084316

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cyclin D1 Binding Protein 1 Responds to DNA Damage through the ATM / CHK2 Pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Niwa Yusuke、Kamimura Kenya、Ogawa K、Oda C、Tanaka Y、Horigome R、Ohtsuka M、Miura H、Fujisawa Koichi、Yamamoto Naoki、Takami Taro、Okuda Shujiro、Ko Masayoshi、Owaki Takashi、Kimura Atsushi、Shibata Osamu、Morita Shinichi、Sakai N、Abe H、Yokoo T、Sakamaki A、Kamimura H、Terai S
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Medicine

      巻: 11 ページ: 851~851

    • DOI

      10.3390/jcm11030851

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An iron chelation-based combinatorial anticancer therapy comprising deferoxamine and a lactate excretion inhibitor inhibits the proliferation of cancer cells2022

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa Koichi、Takami Taro、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Yamasaki Takahiro、Sakaida Isao
    • 雑誌名

      Cancer Metabolism

      巻: 10 ページ: 8~16

    • DOI

      10.1186/s40170-022-00284-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Establishment of an Adult Medaka Fatty Liver Model by Administration of a Gubra-Amylin-Nonalcoholic Steatohepatitis Diet Containing High Levels of Palmitic Acid and Fructose2021

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa Koichi、Takami Taro、Okubo Shoki、Nishimura Yuto、Yamada Yusaku、Kondo Keisuke、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Sakaida Isao
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 ページ: 9931~9931

    • DOI

      10.3390/ijms22189931

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Seasonal variations in photoperiod affect hepatic metabolism of medaka2021

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa Koichi、Takami Taro、Shintani Haruko、Sasai Nanami、Matsumoto Toshihiko、Yamamoto Naoki、Sakaida Isao
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 11 ページ: 1029~1040

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13095

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 鉄キレート剤(DFO)投与により起こる代謝変化を標的にした抗癌剤併用療法の検討2021

    • 著者名/発表者名
      藤澤 浩一, 松本 俊彦, 山本 直樹, 高見 太郎
    • 学会等名
      第28回肝細胞研究会
  • [学会発表] A novel anticancer therapy with deferoxamine and drugs targeting iron-chelation-modulated metabolism2021

    • 著者名/発表者名
      Koichi Fujisawa, Toshihiko Matsumoto, Naoki Yamamoto, Takahiro Yamasaki, Taro, Takami
    • 学会等名
      The Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) OSAKA
    • 国際学会

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公開日: 2022-12-28  

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