細胞骨格-YAP系による肺癌治療抵抗性の解明と治療戦略への展開

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K08580
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 福原 達朗 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 特任研究員 (80400365)
• 研究分担者: 田中 伸幸 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 部長 (60280872)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がん / 細胞骨格

研究実績の概要

EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は非小細胞肺癌（NSCLC）に対する優れた治療薬であるが、耐性が課題である。TKIや化学療法に抵抗性を示す症例は多いが、その機序は不明である。一方、多くの癌で高頻度に認められる細胞骨格系の活性化はHippo経路のエフェクターであるYAPを活性化することが明らかとなった。本研究では、機械的ストレスがYAPを活性化し悪性化を誘導するという仮説を立て、耐性獲得における細胞骨格-YAP系の役割と両者の連携による耐性獲得機構を解明することを目指す。本年度は、肺癌における細胞骨格-YAP系の活性化の仕組みの解明として、EGFRシグナルによるYAP活性化を解析した。EGFR変異（L858R/T790M）を有するH1975細胞を用いて、TKIによるYAPリン酸化を解析したところ、YAPリン酸化が上昇していた。一方、YAPの標的遺伝子を定量したところ、EGFRシグナルにより転写活性化が認められた。さらに多種の肺癌細胞を用いた解析を行い、シグナル伝達とYAP活性化の関係を明らかにする予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通り肺がんに関する実験が進んでいるため。

今後の研究の推進方策

計画通り研究を進める予定である。

次年度使用額が生じた理由

研究試料特に細胞樹立に時間がかかり一部研究が次年度になったため。全体計画に変更はない。

研究成果

• [雑誌論文] Phase II study of carboplatin-paclitaxel alone or with bevacizumab in advanced sarcomatoid carcinoma of the lung: HOT1201/NEJ024 (2022)
  • 著者名/発表者名: Oizumi Satoshi、Takamura Kei、Harada Toshiyuki、Tachihara Motoko、Morikawa Naoto、Honda Ryoichi、Watanabe Satoshi、Asao Tetsuhiko、Kunisaki Mamoru、Fukuhara Tatsuroら, Hokkaido Lung Cancer Clinical Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 ページ: 676～683
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02113-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First-line nivolumab+ ipilimumab in advanced NSCLC: CheckMate 227 subpopulation analyses in Asian patients (2022)
  • 著者名/発表者名: O’Byrne K.J.、Lee K.H.、Kim S.-W.、Park K.、Nishio M.、Sakai H.、Ohe Y.、Fukuhara T.、Kang J.-H.、Daga H.、Yu C.-J.、Hotta K.、Tanaka H.、Takeda M.、Yokoyama T.、Nathan F.E.、Lee J.-S.
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 7 ページ: 100394～100394
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MK‐6, a novel not‐α IL‐2, elicits a potent antitumor activity by improving the effector to regulatory T cell balance (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Maki、Kojima Katsuhiko、Murayama Kazutaka、Amano Yuji、Koyama Takashi、Ogama Naoko、Takeshita Toshikazu、Fukuhara Tatsuro、Tanaka Nobuyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 4478～4489
  • DOI: 10.1111/cas.15127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPI-80 Augments NF-κB Activation in Tumor Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Yuji、Kurota Yuta、Kato Tomoyuki、Ito Hiromi、Araki Akemi、Nara Hidetoshi、Saitoh Shinichi、Tanaka Nobuyuki、Tsuchiya Norihiko、Asao Hironobu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 12027～12027
  • DOI: 10.3390/ijms222112027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized phase 2 study comparing irinotecan versus amrubicin as maintenance therapy after first‐line induction therapy for extensive disease small cell lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hisashi、Hasegawa Yukihiro、Fujita Yuka、Nakamura Atsushi、Kikuchi Eiki、Kawai Yasutaka、Harada Toshiyuki、Watanabe Naomi、Yokouchi Hiroshi、Usui Kazuhiro、Saito Ryota、Watanabe Hiroshi、Masuda Tomomi、Fukuhara Tatsuro、Kudo Keita、Honda Ryoichi、Oizimi Satoshi、Maemondo Makoto、Inoue Akira、Morikawa Naoto
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 12 ページ: 2113～2121
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First‐line pembrolizumab vs chemotherapy in metastatic non‐small‐cell lung cancer: KEYNOTE‐024 Japan subset (2021)
  • 著者名/発表者名: Satouchi Miyako、Nosaki Kaname、Takahashi Toshiaki、Nakagawa Kazuhiko、Aoe Keisuke、Kurata Takayasu、Sekine Akimasa、Horiike Atsushi、Fukuhara Tatsurora
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 5000～5010
  • DOI: 10.1111/cas.15144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver?in non‐small‐cell lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi Hiroki、Matsumoto Shingo、Liu Jie、Tanaka Kosuke、Mori Shunta、Hayashi Kumiko、Kumagai Shogo、Shibata Yuji、Hayashida Takuma、Watanabe Kana、Fukuhara Tatsuroら
  • 雑誌名: Nature 巻: 600 ページ: 319～323
  • DOI: 10.1038/s41586-021-04135-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with immune checkpoint inhibitors after EGFR-TKIs in EGFR-mutated lung cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Takashi、Nagashima Hiromi、Akiyama Masachika、Utsumi Yu、Sato Hideomi、Chiba Shinji、Sugai Mayu、Ube Kenji、Mori Yoshiaki、Watanabe Kana、Fukuhara Tatsuro、Maemondo Makoto
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 13 ページ: 386～393
  • DOI: 10.1111/1759-7714.14267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A novel not-α IL-2 elicits potent anti-tumor activity in mice by improving the effector to regulatory T cell balance. (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林真紀、小鎌直子、小嶋克彦、福原達朗、田中伸幸
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A Prospective Observational Study of Osimertinib Using Plasma Concentrations in NSCLC With Acquired EGFR T790M Mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Nakagawa, T. Fukuhara, K. Imai, R. Igusa, H. Yokota, K. Watanabe, A. Suzuki, M. Morita, A. Inoue, M. Miura, Y. Minamiya, M. Maemondo
  • 学会等名: 2021 World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会