| 研究課題/領域番号 |
20K08899
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
|
|---|
| 研究機関 | (財)冲中記念成人病研究所 |
|---|
研究代表者 |
竹下 章 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (20322646)
|
|---|
| 研究分担者 |
竹内 靖博 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (50202164)
西岡 宏 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (60218120)
山田 正三 (財)冲中記念成人病研究所, その他部局等, 研究員 (80260131)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| キーワード | クッシング病 / USP8 |
|---|
| 研究成果の概要 |
ACTH産生下垂体腫瘍のクッシング病では、脱ユビキチン化酵素USP8の体細胞変異が高率に認められる。しかしながらその分子機構は不明である。野生型WTと変異体MUTで遺伝子発現プロファイルを比較したところMUTはPRKACA、MAP3K5、MAPK13/14のMAPK系パスウェイやNPAS2、PER2、BMAL1等の時計遺伝発現の活性化が認められBMAL1とPRKACAの発現量にはR=0.77と高い相関が認められた。一方、プロテオミクス解析ではsynaptotagminなどACTHのエクソサイトーシスに関わる蛋白がmRNA発現とは独立して高発現していることが明らかとなった。
|
| 自由記述の分野 |
神経内分泌
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Cushing 病はACTH・コルチゾールの概日リズム消失を伴う過剰分泌を特徴とするが、USP8変異体では時計遺伝子の過剰発現が生じ、特定のMAPK系を活性化してPOMC発現を誘導する可能性があること、 またACTHの開口分泌機構を調節する蛋白の高発現がACTHの過剰分泌に関与している可能性が考えられた。このことは臨床的にも変異体は野生型に比べPOMC発現が高いことと合致している。しかしながらUSP8変異体の標的蛋白は未だ不明であり今後の解明が望まれる。
|
