ITAMモチーフとStat1による破骨細胞制御

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K09461
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藤本 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00433003)
• 研究分担者: 宮本 健史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70383768)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 破骨細胞

研究実績の概要

整形外科などの手術で使用したインプラントなどのゆるみの原因として、インプラント周囲に起こる骨吸収が問題となる。インプラント周囲で骨吸収を担う破骨細胞に対し、全身性疾患としての骨粗鬆症に対する治療薬では制御が困難であり、インプラント設置後に続いて起こる局所の骨吸収を制御し、ゆるみを緩和する薬剤の開発が必要であるが、その治療標的は明らかになっていない。破骨細胞の分化を促進する因子として、macrophage colony stimulating factor (M-CSF)とreceptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL)に加え、Immuno-tyrosine based activation motif (ITAM)受容体を介した共刺激が重要であることが知られている。ITAM受容体のうち、Fc受容体 common gamma subunit（FcRγ）とDNAX-activating protein 12（DAP12）はすでに破骨細胞分化に必須の役割を担うことが知られており、カルシウム濃度の振動（以下, カルシウムオシレーション）を介して破骨細胞分化のマスター転写因子であるnuclear factor of activated T cells 1 (NFATc1)の発現と活性化を上昇により破骨細胞分化を促進させること、これらのダブルノックアウトマウスでは、破骨細胞分化が著しく抑制されることが知られている。我々は免疫チェックポイント受容体の１つであるcytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4)に対してCD80/86と結合することで競合阻害するCTLA4-FcがM-CSFとRANKLによる破骨細胞分化を直接抑制すること、この際、FcRγを介していることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請者らは、cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA4)がFcRγを介して破骨細胞分化を直接抑制すること、この際、カルシウムオシレーション制御を介して分化をコントロールすることを明らかにした。CTLA4がFcRγと協調的な作用機構を有していることは、過去に報告がなく、新たな知見と考えている。さらに、破骨細胞分化を負に制御するシグナル分子であり転写因子でもあるsignal transducer and activator of transcription factor 1 (STAT1)も、DAP12とFcRγによるカルシウムオシレーション制御を介した破骨細胞分化制御の経路にある知見を得ている。これらの進捗状況から、研究が概ね順調に進行していると判断した。

今後の研究の推進方策

現在、DAP12とFcRγのダブルノックアウトマウスに加えて、STAT1もノックアウトしたトリプルノックアウトマウスを樹立しており、すでに解析段階にある。DAP12とFcRγはM-CSFとRANKLによるカルシウムオシレーション制御からのNFATc1の活性化を介した破骨細胞分化に必須であり、これらのダブルノックアウトマウスでは破骨細胞分化が強力に抑制され、骨量が増加する。一方で、STAT1は破骨細胞分化を負に制御しており、そのノックアウトでは破骨細胞分化が亢進する。現在、トリプルノックアウトマウスにおける破骨細胞や骨の表現型について検証を進めているところである。

研究成果

• [雑誌論文] Objective characterization of hip pain levels during walking by combining quantitative electroencephalography with machine learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Mitsukura Y, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82696-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 542 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Food restriction reduces cortical bone mass and serum insulin-like growth factor-1 levels and promotes uterine atrophy in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 534 ページ: 165-171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH2 mutation promotes skeletal muscle atrophy in mice via accumulation of oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Bone 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meningeal Melanocytoma Occurring at Epidural Region of the Cervical Spine (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateyama M, Fujimoto T, Nakamura T, Miyamoto T
  • 雑誌名: Spine Surg Relat Re 巻: 4 ページ: 377-379
  • DOI: 10.22603/ssrr.2020-0027. eCollection 2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein AI amyloid deposits in the ligamentum flavum in patients with lumbar spinal canal stenosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Okada M, Yanagisawa A, Nomura T, Matsushita H, Ueda A, Inoue Y, Masuda T, Misumi Y, Yamashita T, Nakamura T, Miyamoto T, Obayashi K, Ando Y, Ueda M
  • 雑誌名: Amyloid 巻: - ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/13506129.2020.1858404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Scx+/Sox9+ cells as potential progenitor cells for postnatal supraspinatus enthesis formation and healing after injury in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ideo K, Tokunaga T, Shukunami C, Takimoto A, Yoshimoto Y, Yonemitsu R, Karasugi T, Mizuta H, Hiraki Y, Miyamoto T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0242286. eCollection 2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2020)
  • 著者名/発表者名: Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smoking cessation increases levels of osteocalcin and uncarboxylated osteocalcin in human sera (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyota Y, Muramatsu H, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Iwamoto T, Matsumoto M, Nakamura M, Tateno H, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73789-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vitamin D protects against immobilization-induced muscle atrophy via neural crest-derived cells in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Sato Y, Kobayashi T, Kaneko Y, Ito E, Soma T, Okada H, Miyamoto K, Oya A, Matsumoto M, Nakamura M, Kanaji A, Miyamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-020-69021-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 頚椎・頚胸椎移行部に発生した脊髄腫瘍における周術期合併症について (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤本徹、谷脇琢也、中村孝幸、杉村一樹、宮本健史
  • 学会等名: 第140回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • 招待講演