| 研究課題/領域番号 |
20K09621
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
田代 浩徳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (70304996)
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| 研究分担者 |
片渕 秀隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 名誉教授 (90224451)
齋藤 文誉 熊本大学, 病院, 助教 (20555742)
山口 宗影 熊本大学, 病院, 講師 (20626535)
本原 剛志 熊本大学, 病院, 講師 (10457591)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| キーワード | 子宮頸癌前癌状態 / 高度扁平上皮内病変（HSIL) / ヒトパピローマウイルス（HPV / 内分泌環境 / HIPPO経路 / YAP1 |
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| 研究実績の概要 |
子宮頸癌（頸癌）の前癌病変は急増し、前癌病変から浸潤癌への移行は1～3割程度とされるものの、若年女性を中心に唯一の外科的治療である子宮頸部円錐切除術（円切）の施行症例が急峻に増加している。円切は月経障害の他、流産や早産による周産期死亡に関連し、問題となっている。頸癌前癌病変は、経口避妊薬服用が危険因子となるのか、また、妊娠期の前癌病変が分娩後に退縮、消失する要因が免疫もしくは内分泌環境の変化によるものか、未だ議論が多く詳細な機序は
不明である。近年、頸癌とHippo経路下流にあるYAP1の活性化との関連が注目されている。われわれは、神戸大学との共同研究により、マウス子宮のHippo経路にあるMOB1a/bをノックアウトし、YAP1を活性化することで、極めて早期に、子宮頸癌前癌病変である高度扁平上皮内病変 HSILをきたすことを見出した。また、cell lineを用いた研究により、ヒトパピローマウイルスHPV E6/E7 はYAP1を活性化するが、このE6/E7以外にもエストロゲンによってもYAP1を活性化することを明らかにした。ヒトの子宮頸部前癌病変（軽度ならびに高度扁平上皮内病変）において、YAP1の活性化が高まることを示した。これらの成果は、cancer scienceに発表した。今後、臨床検体を用い、前癌病変CIN1からCIN3ならびに初期癌病変の各段階におけるYAP1活性化と内分泌環境による影響を受けるかどうかを評価する。閉経前症例の生検、円切標本ならびに子宮摘出標本を用いて、前癌病変とYAP1発現の関連、月経周期による病変の変化を調べ、前癌病変を有する妊娠合併症例においては、妊娠中と分娩後の病変の変化を同様にして解析を行う。これらにより、内分泌学的変化とYAP1を介した前癌病変の消退、持続、進展との関連性を明らかにする。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
神戸大学との共同研究により、子宮を標的としたHippo経路にあるMOB1a/bをノックアウトしYAP1を活性化することで極めて早期よりHSILをきたすモデルマウスを作製し、in vivoの解析を行った。Cell lineを用いて、エストロゲンの添加によりYAP1が活性化することを明らかにした。昨年までの新型コロナ感染の影響で症例数の蓄積が遅れており、現在、関連病院の協力を依頼、該当症例数の蓄積を行っている。倫理審査委員会承認のもとに、診断が確定したブロックを用いたYAP1等の免疫組織学的解析を遂行する。
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| 今後の研究の推進方策 |
症例の集積を進めており、臨床検体の前癌病変CIN1からCIN3ならびに初期癌病変の各段階におけるYAP1活性化と内分泌環境による影響を受けるかどうかを評価する。閉経前症例の生検、円切標本ならびに子宮摘出標本を用いて、前癌病変とYAP1発現の関連、月経周期による病変の変化を調べ、前癌病変を有する妊娠合併症例においては、妊娠中と分娩後の病変の変化を同様にして解析を行う。これらにより、内分泌学的変化とYAP1を介した前癌病変の消退、持続、進展との関連性を明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
昨年までのコロナ渦で進捗が遅れており、現在、臨床検体の集積を進めており、次年度は当初予定していた免疫組織学手解析を中心に、閉経前症例の生検、円切標本ならびに子宮摘出標本を用いて、前癌病変とYAP1発現の関連、月経周期による病変の変化を調べ、前癌病変を有する妊娠合併症例においては、妊娠中と分娩後の病変の変化を同様にして解析を行う。これらの解析結果をもとに、前癌病変CIN1からCIN3ならびに初期癌病変の各段階におけるYAP1活性化と内分泌環境による影響を受けるかどうかを評価し、内分泌学的変化とYAP1を介した前癌病変の消退、持続、進展との関連性について、次年度中にまとめ、報告を行う。
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