Clonal hematopoiesis による腫瘍微小環境の変化と放射線抵抗性

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20K16824
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 立川 章太郎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任助教(常勤) (40816550)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: Clonal Hematopoiesis / 放射線治療抵抗性 / 腫瘍微小環境 / DNA変異解析

研究実績の概要

近年、Clonal Hematopoiesis (CH) がアテローム性心血管疾患のリスクとなることが判明し、マウスによる実験においても局所の炎症を介し動脈硬化促進に関連することが報告された(N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):111)。また、担癌患者における大規模な遺伝子変異解析では、CH が何らかの治療抵抗性に関わっている可能性が示され(Cell Stem Cell. 2017 Sep 7;21(3):374)、今回の研究ではCH と放射線治療抵抗性のメカニズムの解明を目標とした。頭頸部癌患者67例のシークエンス解析の結果、無再発生存率・局所再発率ともにCHの存在がリスク因子となることが年齢や病期を含めた多変量解析で示された。また、末梢血単核球の遺伝子発現比較のために、CHの有無でRNA-seqを行ったところ、CH有り群において炎症や免疫の主なメディエーターである遺伝子群の発現が高く、またGSEA解析においてはIFN-γの産生が亢進しており、CHの存在が慢性炎症の誘導に関わっている可能性が考えられた。これらの結果を元に、CH のモデルマウスとして最も用いられかつ今回の解析で原因遺伝子として最も多かったTet2のcKOマウスを作成し、CHにより慢性炎症が誘導されうるか、放射線治療抵抗性に繋がっているか、免疫の主なメディエーターであるタンパクの阻害によりそれらが解除されるかなどを現在評価し、臨床検体から得られた結果をin vivo実験(マウス実験)において詳細なメカニズムを含めて解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Stereotactic ablative body radiotherapy with a central high dose using CyberKnife for metastatic lung tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kazuhiko、Suzuki Osamu、Shiomi Hiroya、Ono Hitoshi、Setoguchi Akira、Nakai Masataka、Nakanishi Erina、Tatekawa Shotaro、Ose Naoko、Hirata Takero、Tamari Keisuke、Seo Yuji、Funaki Soichiro、Isohashi Fumiaki、Shimizu Shinichi、Shintani Yasushi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23 ページ: 1~10
  • DOI: 10.1186/s12885-023-10635-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a reference single-cell RNA sequencing dataset for human pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Chijimatsu Ryota、Kobayashi Shogo、Takeda Yu、Kitakaze Masatoshi、Tatekawa Shotaro et al.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 104659～104659
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19 vaccine-induced Recurrence of the Radiation Recall Phenomenon in the Laryngeal Mucosa Due to a VEGF Inhibitor (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa Shotaro、Hoshino Shigenori、Takemoto Norihiko、Oda Michio、Akino Yuichi、Iwahori Kota、Hirata Takero、Hayashi Kazuhiko、Tamari Keisuke、Seo Yuji、Isohashi Fumiaki、Shimizu Shinichi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Advances in Radiation Oncology 巻: 7 ページ: 101048～101048
  • DOI: 10.1016/j.adro.2022.101048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiation therapy enhances systemic antitumor efficacy in PD-L1 therapy regardless of sequence of radiation in murine osteosarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Katsuki Shohei、Takahashi Yutaka、Tamari Keisuke、Minami Kazumasa、Takenaka Wataru、Ibuki Yoriko、Yamamoto Junya、Tatekawa Shotaro、Hayashi Kazuhiko、Seo Yuji、Isohashi Fumiaki、Ogawa Kazuhiko、Koizumi Masahiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 ページ: 0271205～0271205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0271205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N(6)-methyladenosine methylation-regulated polo-like kinase 1 cell cycle homeostasis as a potential target of radiotherapy in pancreatic adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tatekawa Shotaro、Tamari Keisuke、Chijimatsu Ryota、Konno Masamitsu、Motooka Daisuke、Mitsufuji Suguru、Akita Hirofumi、Kobayashi Shogo、Murakumo Yoshiki、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Ishii Hideshi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 1~20
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15196-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Dose Local Photon Irradiation Is Crucial in Anti-CTLA-4 Antibody Therapy to Enhance the Abscopal Response in a Murine Pancreatic Carcinoma Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Junya、Takahashi Yutaka、Minami Kazumasa、Tamari Keisuke、Katsuki Shohei、Takenaka Wataru、Tatekawa Shotaro、Hayashi Kazuhiko、Seo Yuji、Isohashi Fumiaki、Ogawa Kazuhiko、Koizumi Masahiko
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 ページ: 2087～2087
  • DOI: 10.3390/cancers14092087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors sensitize cancer cells to hypofractionated radiotherapy through altered selection of DNA double-strand break repair pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Seo Yuji、Tamari Keisuke、Takahashi Yutaka、Minami Kazumasa、Tatekawa Shotaro、Isohashi Fumiaki、Suzuki Osamu、Akino Yuichi、Ogawa Kazuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Biology 巻: 98 ページ: 1222～1234
  • DOI: 10.1080/09553002.2022.2020357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of long noncoding and circular RNAs in pancreatic ductal adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Hiromichi、Hara Tomoaki、Tatekawa Shotaro、Sasaki Kazuki、Kobayashi Shogo、Kitagawa Toru、Doki Yuichiro、Eguchi Hidetoshi、Ogawa Kazuhiko、Uchida Shizuka、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 13 ページ: 1~8
  • DOI: 10.3389/fphys.2022.1025923
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] m6Aにより制御されるPLK1の細胞周期恒常性は膵癌において新規放射線治療の標的となる (2022)
  • 著者名/発表者名: 立川章太郎 , 玉利慶介 , 千々松良太 , 光藤傑 , 秋田裕史 , 小林省吾 , 村雲芳樹 , 土岐祐一郎 , 江口英利 , 小川和彦 , 石井秀始
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会