ミトコンドリアトランスファーによる抗がん剤耐性誘導を標的とする骨肉腫の治療戦略

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 20K21659
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055)
• 研究分担者: 谷 里奈 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (20783872) ; 岸 真五 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (50790341)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• キーワード: ミトコンドリア移行 / HMGB1 / 化学療法

研究実績の概要

間葉系幹細胞は損傷した細胞に対してtunneling nanotubesを細胞間に形成し、オルガネラ輸送を行う。本年度は、間葉系幹細胞と損傷した腫瘍細胞間のミトコンドリア輸送におけるHMGB1の役割について探求した。はじめに、CT26細胞をPKH67で、間葉系幹細胞のミトコンドリアをMitoTrackerで標識し共培養したところ、標識mitochondriaが少数の腫瘍細胞内へと移行した。CT26を5-FUで単独処理すると、腫瘍細胞内への標識mitochondriaの移行は増加した。これに対し、ミトコンドリア移行は抗HMGB1抗体との同時処理で抑制された。また、間葉系幹細胞に5-FUで処理したCT26細胞の上清を添加し、さらに抗HMGB1抗体で処理した時、ミトコンドリア移行関連タンパクであるMiro1、Myo19、connxin43のmRNAの発現減少がPCRにて確認できた。また、タンパク質発現レベルでもMiro1の減少を確認した。以上の結果から、化学療法により損傷したがん細胞から放出されたHMGB1が、間葉系幹細胞から損傷細胞へのtunneling nanotubesの形成を誘発しミトコンドリア輸送を促進すると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

化学療法によりミトコンドリア移行が発生するメカニズムの解明が進捗しており、その標的化が可能になった。

今後の研究の推進方策

ミトコンドリア移行により移入されたミトコンドリアによる細胞形質変化について検討を行う。また、HMGB1標的化によるミトコンドリア移行の抑制について、種々の標的化法およびHMGB1分子種との関連について検討する。

次年度使用額が生じた理由

残額については、次年度消耗品に使用する。

研究成果

• [国際共同研究] 南通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 南通大学
• [雑誌論文] Targeting claudin-4 enhances chemosensitivity in breast cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo Y, Kishi S, Sasaki T, Ohmori H, Fujiwara-Tani R, Mori S, Goto K, Nishiguchi Y, Mori T, Kawahara I, Kondoh M, Kuniyasu H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 ページ: 1840-1850
  • DOI: 10.1111/cas.14361
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of cancer-derived myocardial impairments using a mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Y, Nukaga S, Mori T, Fujiwara-Tani R, Fujii K, Mori S, Goto K, Kishi S, Sasaki T, Nakashima C, Ohmori H, Kawahara I, Luo Y, Kuniyasu H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 ページ: 3712-3722
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27759
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Stem Cell Property of Pterostilbene in Gastrointestinal Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Shiori、Kishi Shingo、Honoki Kanya、Fujiwara-Tani Rina、Moriguchi Takuma、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Tsukamoto Shinji、Fujii Hiromasa、Kido Akira、Tanaka Yasuhito、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 9347～9347
  • DOI: 10.3390/ijms21249347
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Proton Pump Inhibitors on Colorectal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Takamitsu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Ohmori Hitoshi、Nishiguchi Yukiko、Hojo Yudai、Kawahara Isao、Nakashima Chie、Fujii Kiyomu、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 3877～3877
  • DOI: 10.3390/ijms21113877
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Nuclear Claudin-4 in Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Owari Takuya、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Fujiwara-Tani Rina、Kishi Shingo、Mori Shiori、Mori Takuya、Goto Kei、Kawahara Isao、Nakai Yasushi、Miyake Makito、Luo Yi、Tanaka Nobumichi、Kondoh Masuo、Fujimoto Kiyohide、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 8340～8340
  • DOI: 10.3390/ijms21218340
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Malic Enzyme 1 Is Associated with Tumor Budding in Oral Squamous Cell Carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Chie、Kirita Tadaaki、Yamamoto Kazuhiko、Mori Shiori、Luo Yi、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Mori Takuya、Goto Kei、Kishi Shingo、Fujiwara-Tani Rina、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 7149～7149
  • DOI: 10.3390/ijms21197149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ring box protein-1 is associated with a poor prognosis and tumor progression in esophageal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kunishige Tomohiro、Migita Kazuhiro、Matsumoto Sohei、Wakatsuki Kohei、Nakade Hiroshi、Miyao Shintaro、Kuniyasu Hiroki、Sho Masayuki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 20 ページ: 2919～2927
  • DOI: 10.3892/ol.2020.11840
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clostridium perfringens enterotoxin induces claudin-4 to activate YAP in oral squamous cell carcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Chie、Yamamoto Kazuhiko、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Fujiwara-Tani Rina、Mori Shiori、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kirita Tadaaki、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 ページ: 309～321
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27424
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diabetes mellitus is associated with liver metastasis of colorectal cancer through production of biglycan-rich cancer stroma (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Luo Yi、Mori Takuya、Kishi Shingo、Mori Shiori、Matsushima-Otsuka Sayako、Nishiguchi Yukiko、Goto Kei、Kawahara Isao、Kondoh Masuo、Sho Masayuki、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 ページ: 2982～2994
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined administration of lauric acid and glucose improved cancer‐derived cardiac atrophy in a mouse cachexia model (2020)
  • 著者名/発表者名: Nukaga Shota、Mori Takuya、Miyagawa Yoshihiro、Fujiwara‐Tani Rina、Sasaki Takamitsu、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Goto Kei、Kishi Shingo、Nakashima Chie、Ohmori Hitoshi、Kawahara Isao、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 4605～4615
  • DOI: 10.1111/cas.14656
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Clostridium perfringens Enterotoxin on YAP Activation in Colonic Sessile Serrated Adenoma/Polyps with Dysplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani Rina、Fujii Kiyomu、Mori Shiori、Kishi Shingo、Sasaki Takamitsu、Ohmori Hitoshi、Nakashima Chie、Kawahara Isao、Nishiguchi Yukiko、Mori Takuya、Sho Masayuki、Kondoh Masuo、Luo Yi、Kuniyasu Hiroki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 3840～3840
  • DOI: 10.3390/ijms21113840
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] がん悪液質における心筋ミトコンドリア機能障害に対する中鎖脂肪酸の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 額賀翔太、大森 斉、森 拓也、宮川良博、後藤 桂、川原 勲、谷 里奈、岸 真吾、森 汐莉、國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 小胞体－ミトコンドリア繋留分子PDZD8の抑制は胃癌に細胞死をもたらす (2020)
  • 著者名/発表者名: 北條雄大、岸 真五、森 汐莉、谷 里奈、篠原 尚、國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] HMGB1は間葉系幹細胞から5-fluorouracilにより損傷を受けた癌細胞へのミトコンドリア輸送を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木里歌、岸真吾、森汐莉、谷 里奈、國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] PDZD8による小胞体-ミトコンドリアの繋留は骨肉腫細胞においてミトコンドリアの活性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸真吾、森汐莉, 谷里奈, 森拓也, 宮川良博, 額賀翔太, 川原勲, 羅奕, 朴木寛容, 國安弘基
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] HMGB1 regulates mitochondrial transfer from mesenchymal stem cells to cancer cells damaged by 5-fluorouracil (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki R, Kishi S, Mori S, Fijiwara-Tani R, Sasaki T, Luo Y, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] Mitochondria metabolism is correlated with gemcitabine resistance in MIA-PaCa-2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara-Tani R, Sasaki T, Mori S, Kishi S, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] The creatine kinase is a metabolic vulnerability in Osteosarcoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Mori S, Fujiwara-Tani R, Hojo Y, Owar T, Mori T, Nukaga S, Kita M, Sasaki R, Honoki K, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [学会発表] Effects of medium-chain fatty acids on cancer-derived myocardial atrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nukaga S, Mori T, Luo Y, Kawahara I, Miyagawa Y, Goto K, Fujiwara-Tani R, Kishi S, Mori S, Ohmori H, Kuniyasu H
  • 学会等名: 79th Annual Meeting of Japanese Association for Cancer
• [備考] 奈良県立医科大学分子病理学講座
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~molepath/