消化管壁に存在する新たな知覚・免疫応答システムの解明

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21380178
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 基礎獣医学・基礎畜産学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 堀 正敏 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 准教授 (70211547)
• 連携研究者: 村田 幸久 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教 (40422365) ; 裏出 良博 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 研究員 (10201360) ; 飯野 哲 福井大学, 医学部, 教授 (40242854)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 消化管 / マクロファージ / 漿膜中皮細胞 / 炎症 / 免疫 / LPS / nACh受容体

研究概要

本研究では、腹膜炎や術後イレウスなどの消化管管腔外からの侵襲による消化管炎症において、奨膜中皮細胞と奨膜直下や筋層間神経叢に分布する常在型マクロファージによる消化管粘膜免疫応答機構とは独立した免疫炎症応答機構の存在とその機構について解明した。漿膜中皮細胞と筋層部常在型マクロファージは、術後イレウスや腹膜炎において中心的役割を担って菌体成分を認識し炎症を惹起すること、それらの活性が消化管運動異常と深く関与すること、さらには、ニコチン性ACh受容体を介した抗炎症経路を持つことを世界に先駆けて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin E_2 promotes wound-induced migration of intestinal subepithelial myofibroblasts via EP2, EP3 and EP4 activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga K, Okada M, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 340 ページ: 604-611
  • DOI: 10.1124/jpet.111.189845
• [雑誌論文] Neuronal stimulation with 5-hydroxy-tryptamine 4 receptor induces antiinflammatory actions viaα7nACh receptor on muscularis macrophages associated with postoperative ileus (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Y, Hatao F, Fujisawa M, Murata T, Kaminishi M, Seto Y, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: Gut 巻: 60 ページ: 638-647
  • DOI: doi:10.1136/gut.2010.227546
• [雑誌論文] ATP induces contraction mediated by the P2Y_2 receptor in rat intestinal subepithelial myofibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Iwanaga K, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 657 ページ: 152-158
  • DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2011.01.047
• [雑誌論文] Increased contractility of hepatic stellate cells in cirrhosis is mediated by enhanced Ca^<2+>-dependent and Ca^<2+>-sensitization pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Iizuka M, Murata M, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiolol(Gastrointest Liver Physiol) 巻: 300 ページ: G1010-1021
  • DOI: doi:10.1152/ajpgi.00350.2010
• [雑誌論文] Prostaglandin E_2-prostanoid EP_3 signal induces vascular contraction via nPKC and ROCK activation in rat mesenteric artery. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 660 ページ: 375-380
  • DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2011.03.032
• [雑誌論文] Relaxant effect of prostaglandin D_2-receptor DP agonist on liver myofibroblast contraction (2011)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Ayabe S, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 116 ページ: 197-203
  • DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2008.06.037
• [雑誌論文] Oral administration ofγ-aminobutyric acid andγ-oryzanol prevents stress-induced hypoadiponectinemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohara K, Kiyotani Y, Uchida A, Nagasaka R, Maehara H, Kanemoto S, Hori M, Ushio H
  • 雑誌名: Phytomedicine 巻: 18 ページ: 655-660
  • DOI: doi:10.1016/j.phymed.2011.01.003
• [雑誌論文] Synchronous phosphorylation of CPI-17 and MYPT1 is essential for inducing Ca^<2+> sensitization in intestinal smooth muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori D, Hori M, Murata T, Ohama T, Kishi H, Kobayashi S, Ozaki H
  • 雑誌名: Neuro-gastroenterol Motil 巻: 23 ページ: 1111-1122
  • DOI: doi:10.1111/j.1365-2982.2011.01799.x
• [雑誌論文] EP2 and EP4 receptors on muscularis resident macrophages mediate LPS-induced intestinal dysmotility via iNOS upregulation through cAMP/ERK signals (2011)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Murata T, Aritake K, Urade Y, Michishita M, Matsuoka, T, Narumiya S, Ozaki H, Hori M
  • 雑誌名: Am J Physiolol(Gastrointest Liver Physiol) 巻: 302 ページ: G524-534
  • DOI: doi:10.1152/ajpgi.00264.2011
• [雑誌論文] Isolation and characterization of bovine intestinal subepithelial myofibroblasts (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga K, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 112 ページ: 98-104
  • DOI: doi:10.1254/jphs.09258FP
• [雑誌論文] 5-HT_4 receptor agonist mosapride attenuates NSAIDs-induced gastric mucosal damage (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa M, Murata M, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: J Gastroenterology 巻: 45 ページ: 179-186
  • DOI: doi:10.1007/s00535-009-0170-3
• [雑誌論文] Cycloartenyl ferulate, a component of rice bran oil-derivedγ-oryzanol, attenuates mast cell degranulation (2010)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Fujimoto M, Nagasaka R, Ushio H Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: Phytomedicine 巻: 17 ページ: 152-156
  • DOI: doi:10.1016/j.phymed.2009.05.013
• [雑誌論文] Halichlorine reduces monocyte adhesion to endothelium through the suppression of nuclear factor-kappa B activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsubosaka Y, Murata T, Yamada K, Uemura D, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 113 ページ: 208-213
  • DOI: doi:10.1254/jphs.10065FP
• [雑誌論文] iNOS expression in vascular resident macrophages contributes to circulatory dysfunction of splanchnic vascular smooth muscle contractions in portal hypertension rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajita M, Murata T, Horiguchi K, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol(Heart Circ Physiol) 巻: 300 ページ: H1021-H1031
  • DOI: doi:10.1152/ajpheart.00563.2009
• [雑誌論文] Fluvastatin inhibits mast cell degranulation without changing the cytoplasmic Ca^<2+> level (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto M, Oka T, Murata T, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 602 ページ: 432-438
  • DOI: doi:10.1016/j.ejphar.2008.11040
• [雑誌論文] PGE2 induces liver myofibroblast contraction via EP3 and FP receptor activation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ayabe S, Murata T, Maruyama T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 156 ページ: 835-845
  • DOI: doi:10.1111/j.1476-5381.2008.00051
• [雑誌論文] Chronic stimulation of farnesoid X receptorimpairs nitric oxide sensitivity of vascular smooth muscle (2009)
  • 著者名/発表者名: Kida T, Murata T, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: Am J Physiol(Heart Circ Physiol) 巻: 296 ページ: H195-201
  • DOI: doi:10.1152/ajpheart.00679.2008
• [雑誌論文] Progressive renal dysfunction and macrophage infiltration in interstitialfibrosis in an adenine-induced tubulointerstitial nephritis mouse model (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, Aizawa R, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: 131 ページ: 483-490
  • DOI: doi:10.1007/s00418-009-0557-5
• [雑誌論文] Carbachol induces Ca^<2+>-dependent contraction via muscarinic M2 and M3 receptors in rat intestinal subepithelial myofibroblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga, K. Murata, T, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 110 ページ: 306-314
  • DOI: doi:10.1254/jphs.09118FP
• [雑誌論文] Time-dependent phenotypic and contractile changes of pulmonary artery in chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoshima D, Murata T, Hori M, Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 110 ページ: 182-190
  • DOI: doi:10.1254/jphs.09059FP
• [雑誌論文] 17β-estradiol induces gastrointestinal motility disorder by decreasing CPI-17 phosphorylation via changes in Rho-family G-protein Rnd expression in small intestine (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimomura A, Ohama T, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 巻: 71 ページ: 1591-1597
  • DOI: 10.1292/jvms.001591
• [雑誌論文] Antioxidant, free radical scavenging and NF・B inhibitory activities of phytosteryl ferulates : Structure-activity studies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Islam MS, Yoshida H, Matsuki N, Ono K, Nagasaka R, Ushio H, Guo Y, Hiramatsu T, Hosoya T, Murata T, Hori M and Ozaki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 111 ページ: 328-337
  • DOI: doi:10.1254/jphs.09146FP
• [雑誌論文] 消化管炎症における筋層部マクロファージを介した消化管運動機能不全 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏、尾崎博
  • 雑誌名: 日薬理誌(Folia Pharmacol Jpn) 巻: 1133 ページ: 190-193
• [学会発表] 5-HT_4 receptor-mediated anti-inflammatory potency via nAChR in digestive irritation (2012)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori, Yasuaki Tsuchida, Masahiko Fujisawa, Fumihiko Hatao, Takahisa Murata, Yasuyuki Seto, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 20120314-16
• [学会発表] 消化管疾患における5-HT_4受容体刺激による抗炎症作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏
  • 学会等名: 第53日本平滑筋学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 20110803-04
• [学会発表] カルシウム代謝と低カルシウム血症の病態生理機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏
  • 学会等名: 第151回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 府中市
  • 年月日: 20110330-0401
• [学会発表] 炎症に伴う消化管マクロファージを介した消化管運動機能障害の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏
  • 学会等名: 第151回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 府中市
  • 年月日: 20110330-0401
• [学会発表] プロスタグランジンD2受容体刺激はEpac/Racの活性化を介して内皮のバリア機能を亢進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林幸司、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第151回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 府中市
  • 年月日: 20110330-0401
• [学会発表] timulation with 5-HT_4 receptor induces anti-inflammatory actions via alpa7nACh receptors onmuscularis macrophages associated with postoperative ileus (2011)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori, Yasuaki Tsuchida, Fumihiko Hatao, Masahiko Fujisawa, Takahisa Murata, Yasuyuki Seto, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20110322-24
• [学会発表] Stimulation of prostaglandin D_2 receptor DP promotes endothelial barrier function via Epac/Rac activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Koji Kobayashi, Takahisa Murata, Masatoshi Hori, Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20110322-24
• [学会発表] UDPはP2Y_6受容体を介して腸管上皮細胞の創傷治癒過程を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村達朗、神田秀憲、金田剛治、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第13回日本神経消化器病学会
  • 発表場所: 宇都宮市
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] ATPはP2Y_2受容体を介して腸筋線維芽細胞を収縮させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村達朗、岩永剛一、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第12回日本神経消化器病学
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 20101001-02
• [学会発表] PGE2は腸筋線維芽細胞の損傷刺激による遊走を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩永剛一、岡田宗善、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第150回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 帯広
  • 年月日: 20100916-18
• [学会発表] PDGF-BBとendothelin-1は相乗的に血管平滑筋の増殖性変化を誘起する-器官培養法を用いた検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 貴田大樹、中馬紘子、村田幸久、山脇英之、松本重子、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第150回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 帯広市
  • 年月日: 20100916-18
• [学会発表] 腹膜炎時の消化管運動機能障害におけるNO/PGE2の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田康博、田島剛、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第150回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 帯広市
  • 年月日: 20100916-18
• [学会発表] 腸筋線維芽細胞におけるP2Y2受容体を介したATPの収縮作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村達朗、岩永剛一、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第150回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 帯広市
  • 年月日: 20100916-18
• [学会発表] 肝臓筋線維芽細胞におけるプスタグランジンD2受容体作動薬の収縮抑制機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 綾部信哉、丸山智晴、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第150回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 帯広市
  • 年月日: 20100916-18
• [学会発表] 消化管平滑筋の収縮におけるCa^<2+>感受性増加にはCPI-17とMYPT1のリン酸化がともに不可欠である (2010)
  • 著者名/発表者名: 森大祐、岸博子、小林誠、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第52回日本平滑筋学会総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 20100701-02
• [学会発表] EP2 and EP4 receptors on muscularis resident macrophages mediate LPS-induced intestinal dysmotility via iNOS upregulation through cAMP/ERK signals (2010)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori, Tsuyoshi Tajima, Takahisa Murata, Kosuke Aritake, Yoshihiro Urade, Toshiyuki Matsuoka, Syu Narumiya, and Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: The 18th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages 2010
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 20100520-21
• [学会発表] 術後腸麻痺における消化管常在型マクロファージの病態生理と治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏
  • 学会等名: 第149回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 20100326-29
• [学会発表] 消化管平滑筋収縮におけるCa感受性増加機構にはCPI-17とMYPT1両者のリン酸化が必須である (2010)
  • 著者名/発表者名: 森大祐、大濱剛、岸博子、小林誠、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 20100316-18
• [学会発表] 消化管常在型マクロファージにおけるLPS刺激によるPGE2を介したiNOS誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏、田島剛、村田幸久、有竹浩介、裏出良博、松岡俊行、成宮周、尾崎博
  • 学会等名: 第6回日本消化管学会総会学術集会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 20100219-20
• [学会発表] Pathophysiological roles of muscularis macrophages for motility disorder in intestinal inflammation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori
  • 学会等名: Sattelite Symposium : Korean Physiological Society Meeting
  • 発表場所: Gangneung, Korea
  • 年月日: 20091028-31
• [学会発表] 消化管平滑筋におけるCPI-17とMYPT1のリン酸化を介した収縮機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森大祐、大濱剛、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第148回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 鳥取市
  • 年月日: 20090925-27
• [学会発表] ウシ結腸由来腸筋線維芽細胞の確立およびその特徴解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩永剛一、村田幸久、堀正敏、尾崎博
  • 学会等名: 第148回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 鳥取市
  • 年月日: 20090925-27
• [学会発表] 5-HT4-mediated anti-inflammatory action via alpha7nACh receptor of muscularis macrophages in postopereative ileus. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori, Yasuaki Tsuchida, Fumihiko Hatao, Takahisa Murata, Yasuyuki Seto and Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: International Symposium : Post-genomic Advances in the Physiology of Smooth Muscle
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20090723-25
• [学会発表] 5HT-4神経刺激による筋層部マクロファージalpha7-nicotinic acethylcholin受容体を介した消化管炎症抑制作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀正敏、土田泰昭、畑尾史彦、瀬戸泰之、村田幸久、尾崎博
  • 学会等名: 第51回日本平滑筋学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20090722-23
• [学会発表] 5-hydroxytryptamine 4 receptor stimulus of myenteric neuron induces anti-inflammatory actions via alpha7nACh receptor of muscularis macrophages in postoperative ileus (2009)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Hori, Yasuaki Tsuchida, Fumihiko Hatao, Takahisa Murata, Yasuyuki Seto and Hiroshi Ozaki
  • 学会等名: 17th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 20090703-04
• [学会発表] プロスタグランジンを介するマクロファージの細胞運動能活性化機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田島剛、村田幸久、尾崎博、堀正敏
  • 学会等名: 第18回内毒素・LPS研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2009-06-20
• [備考]
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/yakuri/ref-list.html