終末糖化産物の受容体(RAGE)を標的とする糖尿病合併症の予防・治療薬の探索

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390013
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 大阪薬科大学
• 研究代表者: 小林 祐次 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (20127228)
• 研究分担者: 山田 剛司 大阪薬科大学, 薬学部, 准教授 (20278592) ; 西村 光広 (40510285)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 創薬 / 糖尿病 / 最終糖化産物 / AGE / RAGE / SBDD / バーチャルスクリーニング / NMR

研究概要

糖尿病の合併症である網膜症、腎炎、神経症はすべて、血中の糖と蛋白質が反応して生じる終末糖化産物(AGE)が受容体(RAGE)と結合して血管内皮細胞に誘導される現象に起因する。NMR, X線結晶解析、構造エネルギー計算、超遠心分析、等温滴定型熱量測定などから得られる構造情報と熱力学的情報を考慮し、この相互作用を阻害する候補物質を設計・化学合成し、糖尿病血管合併症に対する予防・治療薬の開発を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Conformational preferences of 4-chloroproline residues (2012)
  • 著者名/発表者名: Park HS, Byun BJ, Motooka D, Kawahara K, Doi M, Nakazawa T, Kobayashi Y, Kang YK
  • 雑誌名: Biopolymers 巻: 97 ページ: 629-641
  • DOI: DOI:10.1002/bip.22054.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The triple helical structure and stability of collagen model peptide with 4(S)-hydroxyprolyl-pro-gly units (2011)
  • 著者名/発表者名: Motooka D, Kawahara K, Nakamura S, Doi M, Nishi Y, Nishiuchi Y, Kee Kang Y, Nakazawa T, Uchiyama S, Yoshida T, Ohkubo T, Kobayashi Y
  • 雑誌名: Biopolymers 巻: 98 ページ: 111-121
  • DOI: DOI:10.1002/bip.21730.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assembly states of the nucleosome assembly protein 1(NAP-1) revealed by sedimentation velocity and non-denaturing MS (2011)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Uchiyama S, McKay AR, Morimoto A, Misawa S, Yoshida A, Shimahara H, Takinowaki H, Nakamura S, Kobayashi Y, Matsunaga S, Ohkubo, T, Robinson CV, Fukui K
  • 雑誌名: Biochem. J 巻: 436 ページ: 101-112
  • URL: http://www.biochemj.org/bj/436/0101/bj4360101.htm
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increasing the hydrolysis constant of the reactive site upon introduction of an engineered Cys14-Cys39 bond into the ovomucoid third domain from silver pheasant (2011)
  • 著者名/発表者名: Hemmi H, Kumazaki T, Kojima S, Yoshida T., Ohkubo, T, Yokosawa H, Miura K, and Kobayashi Y
  • 雑誌名: J. Peptide Science 巻: 8 ページ: 595-600
  • DOI: DOI:10.1002/psc.1381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and Reaction Mechanism of Human Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Nakamura S, Nakazawa T, Minoura K, Yoshida T, Nishi Y, Kobayashi Y, Ohkubo T
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 147 ページ: 95-107
  • URL: http://jb.oxfordjournals.org/content/147/1/95.long
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural and dynamic features of the MutT protein in the recognition of nucleotides with the mutagenic 8-oxoguanine base (2010)
  • 著者名/発表者名: T. Nakamura, S. Meshitsuka, S. Kitagawa, N. Abe, J. Yamada, T. Ishino, H. Nakano, T. Tsuzuki, T. Doi, S. Fujii, Y. Kobayashi, M. Sekiguchi, Y. Yamagata J
  • 雑誌名: Biol. Chem 巻: 285 ページ: 444-452
  • URL: http://www.jbc.org/content/285/1/444.long
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of antibody affinity and antigen valence on molecular forms of immune complexes (2009)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Uchiyama S, Noda M, Nishi Y, Koga M, Mayanagi K, Robinson C. V., Fukui K, Kobayashi Y, Morikawa K, Azuma T
  • 雑誌名: Mol. Immunol 巻: 47 ページ: 357-364
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161589009007111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal Structure of Human Ribosomal Protein L10 Core Domain Reveals Eukaryote-Specific Motifs in Addition to the Conserved Fold (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Kaminishi T, Takemoto C, Kawazoe M, Yoshida T, Tanaka A, Sugano S, Shirouzu M, Ohkubo T, Yokoyama S, Kobayashi Y
  • 雑誌名: J Mol Biol 巻: 377 ページ: 421-430
  • URL: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002228360800020X
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Solution Structure of Variable-type Domain of Receptor for Advanced Glycation Endproducts : Identification of the AGE-binding Site (2008)
  • 著者名/発表者名: S. Matsumoto, T. Yoshida, H. Murata, S. Nakamura, Y. Yamamoto, T. Watanabe, H. Yonekura, H. Yamamoto, T. Ohkubo and Y. Kobayashi
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 47 ページ: 12299-12311
  • DOI: DOI:10.1021/bi800910v
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphism of Collagen Triple Helix Revealed by(19) F NMR of Model Peptide [Pro-4(R)-Hydroxyprolyl-Gly](3)-[Pro-4(R)-Fluoroprolyl-Gly]-[Pro-4(R)-Hydroxyprolyl-Gly](3)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Nemoto N, Motooka D, Nishi Y, Doi M, Uchiyama S, Nakazawa T, Nishiuchi Y, Yoshida T, Ohkubo T, Kobayashi Y
  • 雑誌名: J Phys Chem B 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 合理的創薬を目指した構造解析と熱力学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林祐次
  • 学会等名: 第47回熱測定討論会
  • 発表場所: 群馬県桐生市
  • 年月日: 20111021-23
• [学会発表] Structural and thermodynamic analyses on complex of PPAR γ and its ligand (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林祐次
  • 学会等名: The 13th Akabori Conference : German-Japanese Symposium on Peptide Science
  • 発表場所: ドイツ
  • 年月日: 20100900
• [学会発表] Molecular interaction of PPAR□with its ligand (2010)
  • 著者名/発表者名: 小林祐次
  • 学会等名: 12th Naples Workshop on Bioactive Peptides
  • 発表場所: イタリア
  • 年月日: 20100604-07