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2011 年度 実績報告書

Class 1B PI3キナーゼ活性抑制による肥満糖尿病の新規治療法の検討

研究課題

研究課題/領域番号 21390278
研究機関東京大学

研究代表者

植木 浩二郎  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00396714)

キーワードメタボリックシンドローム / 糖尿病 / 炎症
研究概要

前年度までの研究において、PI3Kγノックアウトマウスを解析することにおいて、PI3Kγ活性の抑制により、肥満状態でのみマクロファージの脂肪組織への浸潤とインスリン抵抗性が改善することが示された。また、これを肥満糖尿病の治療に応用するため、すでにPI3Kγ阻害剤として知られているAS-605240を、肥満動物モデルに投与し、やはり脂肪組織へのマクロファージの浸潤が抑制され、血糖値の改善が認められることが確認された。
今年度は、PI3Kγの欠損やAS-605240の投与により、マクロファージなど免疫担当細胞への分化やその増殖が抑制されていないことを、骨髄初代培養細胞やマクロファージ細胞で確認し、肥満糖尿病治療応用の際の副作用が大きくないことが示唆された。
しかしながら、AS-605240は、高用量では他のPI3Kアイソフォーム等に対しても阻害活性を持つ可能性があり、またClass 1PI3Kは、その構造に相同性を持っており、本研究の成果を実際のヒトへ応用する場合、インスリン作用や糖代謝に関与するClass 1API3Kであるp110αやp110βの活性を阻害しない極めて特異度の高い化合物が求められる。そこで本年度は、より特異的で阻害効果が高く、安全性にも優れたPI3Kγインヒビターのリード化合物の同定を目指した。Raw264細胞をMCP-1刺激した際のPIP3産生をPI3Kγ活性の指標とし、CSF-1刺激でのPIP3産生をClass 1API3K活性の指標として、化合物ライブラリーをスクリーニングを試みている。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Adiponectin Enhances Insulin Sensitivity by Increasing Hepatic IRS-2 Expression via a Macrophage-Derived IL-6-Dependent Pathway2011

    • 著者名/発表者名
      Awazawa M, Ueki K, Inabe K, Yamauchi T, Kubota N, Kaneko K, Kobayashi M, Iwane A, Sasako T, Okazaki Y, Ohsugi M, Takamoto I, Yamashita S, Asahara H, Akira S, Kasuga M and Kadowaki T
    • 雑誌名

      Cell Metab

      巻: 13 ページ: 401-412

    • DOI

      DOI:10.1016/j.cmet.2011.02.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Blockade of class IB phosphoinositide-3 kinase ameliorates obesity-induced inflammation and insulin resistance2011

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi N, Ueki K, Okazaki Y, Iwane A, Kubota N, Ohsugi M, Awazawa M, Kobayashi M, Sasako T, Kaneko K, Suzuki M, Nishikawa Y, Hara K, Yoshimura K, Koshima I, Goyama S, Murakami K, Sasaki J, Nagai R, Kurokawa M, Sasaki T and Kadowaki T
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: 108 ページ: 5753-5758

    • DOI

      DOI:10.1073/pnas.1016430108

    • 査読あり
  • [学会発表] 脂肪組織における急性炎症経路と慢性炎症経路によるインスリン感受性の調節2012

    • 著者名/発表者名
      植木浩二郎
    • 学会等名
      第26回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
    • 発表場所
      名古屋(招待講演)
    • 年月日
      2012-02-17
  • [学会発表] インスリン抵抗性の分子基盤2011

    • 著者名/発表者名
      植木浩二郎
    • 学会等名
      第32回日本肥満学会
    • 発表場所
      淡路島(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-23
  • [学会発表] 生理的一過性および慢性持続性ストレス経路によるインスリン感受性の制御機構2011

    • 著者名/発表者名
      植木浩二郎
    • 学会等名
      第84回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-21
  • [学会発表] Inflammatory response and insulin sensitivity2011

    • 著者名/発表者名
      植木浩二郎
    • 学会等名
      The 2011 Seoul Symposium on Obesity and Diabetes
    • 発表場所
      ソウル(韓国)(招待講演)
    • 年月日
      2011-04-09

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公開日: 2013-06-26  

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