脳腫瘍に対する血管新生抑制療法の展開:新規治療法と抵抗性の克服

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390403
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 高野 晋吾 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50292553)
• 研究分担者: 大根田 修 筑波大学, 医学医療系, 教授 (30311872) ; 依馬 正次 筑波大学, 医学医療系, 講師 (60359578) ; 石川 栄一 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30510169) ; 久保田 義顕 慶應義塾大学, 総合医科学研究センター, 特任講師 (50348687)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 膠芽腫 / 血管新生 / 腫瘍内皮細胞 / ケモカイン / 抵抗性 / 腫瘍微小環境

研究概要

脳腫瘍に対する血管新生抑制療法の抵抗性の克服と、次世代の腫瘍血管内皮細胞を標的とした治療を提案した。
1.血管新生抑制作用のある抗癌剤の効果:CPT-11を低用量持続性に投与することにより、通常用量の間歇的投与に比べて、体重減少という全身副作用がなく、腫瘍血管新生および低酸素領域の出現を抑制することによりグリオーマの増殖を抑制することができた。
2.血管新生抑制療法の抵抗性の克服と標的としてのケモカイン:VEGF 中和抗体(bevacizumab)の治療によるグリオーマの再発モデルを作成した(Brain Tumor Pathol 2010、J Oncology 2010)。抵抗性の標的としてCXCR7 に注目し、CXCR7 特異的抑制物質、low molecular weight heparin(LMWH)の効果をグリオーマモデルで明らかにした。
3.新規血管新生抑制療法の開発:ワクチン腫瘍内皮細胞ワクチンのグリオーマに対する効果をin vivoで検討した。腫瘍細胞単独ワクチンに比べて腫瘍内皮細胞を併用したワクチンで増殖抑制効果が強くみられた。

研究成果

• [雑誌論文] Endothelial cell-enriched genes in the mouse embryo (2012)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Takano S, Ema M et al
  • 雑誌名: Blood 2012
• [雑誌論文] 膠芽腫に対する血管新生抑制療法のトピックス. (2012)
  • 著者名/発表者名: 高野晋吾
  • 雑誌名: NO Shinkei Geka 巻: 40 ページ: 481-502
• [雑誌論文] Glioblastoma angiogenesis : VEGF resistance solution and new strategies based on molecular mechansims of tumor vessel formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takano S
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: 29 ページ: 73-86
• [雑誌論文] Glioma immunotherapy with combined autologous tumor celland endothelial vaccination in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Uemae Y, Ishikawa E, Takano S, Nakai K, Yamamoto T, Zaboronok A, Matsumura A
  • 雑誌名: Neurol Med Chir (Tokyo) 巻: 52 ページ: 194-201
• [雑誌論文] Valproic acid inhibits angiogenesis in vitro and glioma angiogenesis in vivo in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Osuka S, Takano S, Watanabe S, Ishikawa E, Yamamoto T, Matsumura A
  • 雑誌名: Neurol Med Chir (Tokyo) 巻: 52 ページ: 186-193
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of IDH1 mutation, p53 and internexin as a prognostic marker of glial tumors (2012)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Kato Y, Yamamoto T, Kaneko MK, Ishikawa E, Tsujimoto Y, Matsuda M, Nakai K, Yanagiya R, Morita S, Tsuboi K, Matsumura A
  • 雑誌名: J Neurooncol in press
  • DOI: DOI:22396072
• [雑誌論文] Pathological changes after autologous formalin-fixed tumor vaccine therapy combined with temozolo mide for glioblastoma. three case reports- (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Ishikawa E, Yamamoto T, Satomi K, Nakai K, Sato M, Enomoto T, Morishita Y, Takano S, Ohno T, Tsuboi K, Matsumura A
  • 雑誌名: Neurol Med Chir (Tokyo) 巻: 51 ページ: 319-325
• [雑誌論文] Molecular targets for glioma angiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Yamashita T, Ohneda O
  • 雑誌名: J Oncol 2010
• [雑誌論文] Metronomic treatment of malignant glioma xenografts with irinotecan (CPT-11) inhibits angiogenesis and tumor growth (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Kamiyama H, Mashiko R, Osuka S, Ishikawa E, Matsumura A
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 99 ページ: 177-185
• [雑誌論文] Detection of failure of bevacizumab treatment formalignant glioma based on urinary matrix metalloproteinase activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Mashiko R, Osuka S, Ishikawa E, Ohneda O, Matsumura A
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: 27 ページ: 89-94
• [学会発表] 悪性脳腫瘍に対する血管新生抑制療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高野晋吾
  • 学会等名: 第31回日本脳腫瘍コングレス総会(ランチョンセミナー)
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-05-08
• [学会発表] グリオーマに関与する内皮細胞:血管内皮前駆細胞と腫瘍血管内皮細胞 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高野晋吾
  • 学会等名: 第6回脳腫瘍の基礎シンポジウム(招待講演)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] グリオーマにおける血管新生抑制療法の効果と耐性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高野晋吾
  • 学会等名: 千葉がんシンポジウム(招待講演)
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-01-15
• [学会発表] 血管新生抑制療法の標的となる膠芽腫血管内皮細胞に特異的血管新生因子 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高野晋吾ら
  • 学会等名: 第28回脳腫瘍学会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2010-11-28
• [学会発表] 悪性神経膠腫に対する血管新生抑制療法の抵抗性の克服 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高野晋吾ら
  • 学会等名: 第69回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-10-27
• [学会発表] CXCR7 specific inhibitor inhibits glioblastoma angiogenesis and growth in vitro and in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano S et al
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-10-22
• [学会発表] SDF-1 and CXCR7 are keymolecules for glioma angiogenesis andinvasiveness (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano S et al
  • 学会等名: 18^<th> International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
  • 発表場所: Germany
  • 年月日: 2010-05-18
• [学会発表] グリオーマに対するVEGF中和抗体の作用機序:血管新生抑制と腫瘍細胞のアポトーシス増強 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高野晋吾, 石川栄一, 他
  • 学会等名: 第27回日本脳腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-11-08
• [学会発表] グリオーマ血管新生の分子標的療法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高野晋吾, 大根田修, 他
  • 学会等名: 第68回日本脳神経外科学会総会(シンポジウム)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-10-14
• [学会発表] SDF-1 and CXCR7 are key molecules for glioma angiogenesis and invasiveness (2009)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Ema M, Ishikawa E, Ohneda O etal
  • 学会等名: 第68 回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] The role of chemokine SDF-1/CXCR4/CXCR7 for glioblastoma angiogenesis and glioblastoma derived endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takano S, Ema M, Ohneda O, Ishikawa E etal
  • 学会等名: The 3^<rd> Quadrennial Meeting of the WFNO
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-05-11
• [図書] イラストレイテッド脳腫瘍外科学、医学書院 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松村明, 高野晋吾, 河本圭司, 本郷一博, 栗栖薫
  • 総ページ数: 128-131
  • 出版者: 傍矢状洞髄膜腫.