骨髄癌幹細胞を核とする癌骨転移の成立・進展メカニズムの解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21390505
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 松本歯科大学
• 研究代表者: 平賀 徹 松本歯科大学, 歯学部, 准教授 (70322170)
• 研究分担者: 細矢 明宏 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (70350824) ; 二宮 禎 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (00360222) ; 小林 泰浩 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 准教授 (20264252)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2012
• キーワード: 癌 / 癌幹細胞 / 骨転移

研究概要

骨は癌転移の好発臓器の一つである。しかし、そのメカニズムの詳細は不明である。近年、癌細胞にも幹細胞様の性格を示す癌幹細胞の存在が提唱され、癌の発生、維持、再発等に重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある。本研究では、癌幹細胞の骨転移に対する関与について検討した。株化癌細胞を用いた検討で、癌幹細胞マーカーを発現する細胞の存在することが明らかにされた。また、それらの細胞は癌幹細胞様の形質を有していた。一方、癌幹細胞マーカーの一つであるsidepopulation(SP)細胞の骨転移形成能はnon-SP細胞と同等であり、骨転移に対する特異的な関与を見出すには至らなかった。今後は、他の細胞、および他の癌幹細胞マーカーを用いた更なる詳細な検討が必要と思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Role of heparan sulfate proteoglycans surrounding osteoblast lineage cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Yukita A, Ninomiya T, HosoyaA, Hiraga T.
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: 54(1) ページ: 43-47
  • DOI: DOI:10.1016/j.job.2012.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thy-1-positive cells in the subodontoblastic layer possess high potential to differentiate into hard tissue-forming cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosoya A, Hiraga T, Ninomiya T, Yukita A, Yoshiba K, Yoshiba N, Takahashi M, Ito S, Nakamura H.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: 137(6) ページ: 733-42
  • DOI: DOI:10.1007/s00418-012-0928-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits osteoblastic differentiation of mouse periodontal fibroblasts. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chen YC, Ninomiya T, Hosoya A, Hiraga T, Miyazawa H, Nakamura H.1
  • 雑誌名: Arch Oral Biol 巻: 57(5) ページ: 453-9
  • DOI: DOI:10.1016/j.archoralbio.2011.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone-derived IGF mediates crosstalk between bone and breast cancer cells in bony metastases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Myoui A, Hashimoto N, Sasaki A, Hata K, Morita Y, Yoshikawa H, Rosen CJ, Mundy GR, Yoneda T.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72(16) ページ: 4238-49
  • DOI: DOI:10.1158/0008-5472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a-Ror2 signaling between osteoblast-lineage cells and osteoclast precursors enhances osteoclastogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Kobayashi Y, Udagawa N, UeharaS, Ishihara A, Mizoguchi T, Kikuchi Y, Takada I, Kato S, Kani S, Nishita M, Marumo K, Martin TJ, Minami Y, Takahashi N.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 18(3) ページ: 405-12
  • DOI: DOI:10.1038/nm.2653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Side population in MDA-MB-231 human breast cancer cells exhibits cancer stem cell-like properties without higher bone-metastatic potential. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Ito S, Nakamura H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 25(1) ページ: 289-96
  • DOI: DOI:10.3892/or_00001073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E(2) receptor EP(4)-selective agonist (ONO-4819) increases bone formation by modulating mesenchymal cell differentiation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Hosoya A, Hiraga T, Koide M, Yamaguchi K, Oida H, Arai Y, Sahara N, Nakamura H, Ozawa H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 650(1) ページ: 396-402
  • DOI: DOI:10.1016/j.ejphar.2010.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of acidic microenvironment in the pathophysiology of cancer-associated bone pain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hata K, Nakanishi M, Nagae M, Nagayama T, Wakabayashi H, Nishisho T, Sakurai T, Hiraga T.
  • 雑誌名: Bone 巻: 48(1) ページ: 100-5
  • DOI: DOI:10.1016/j.bone.2010.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular events of acid-induced bone pain (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hata K, Nakanishi M, Nagae M, Nagayama T, Wakabayashi H, Nishisho T, Sakurai T, Hiraga T.
  • 雑誌名: IBMS BoneKEy 巻: 8(4) ページ: 195-204
  • DOI: DOI:10.1138/20110507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Administration of the bisphosphonate zoledronic acid during tooth development inhibits tooth eruption and formation and induces dental abnormalities in rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Ninomiya T, Hosoya A, Nakamura H.
  • 雑誌名: Calcif Tissue Int 巻: 86(6) ページ: 502-10
  • DOI: DOI:10.1007/s00223-010-9366-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of Thy-1-positive cells in the perichondrium during endochondral ossification. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Yukita A, Ninomiya T, Hosoya A, Hiraga T, Ozawa H.
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 58(5)
  • DOI: DOI:10.1369/jhc.2010.955393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential of periodontal ligament cells to regenerate alveolar bone. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosoya A, Ninomiya T, Hiraga T, Yoshiba K, Yoshiba N, Kasahara E, Ozawa H, Nakamura H.
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: 52(2) ページ: 72-80
  • DOI: DOI:http://dx.doi.org/10.2330/joralbiosci.52.72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zoledronic acid delays wound healing of the tooth extraction socket, inhibits oral epithelial cell migration, and promotes proliferation and adhesion to hydroxyapatite of oral bacteria, without causing osteonecrosis of the jaw, in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Hiraga T, Ueda A, Wang L, Matsumoto-Nakano M, Hata K, Yatani H, Yoneda T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 28(2) ページ: 165-75
  • DOI: DOI:10.1007/s00774-009-0128-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid activation of Trpv1 leads to an up-regulation of calcitonin gene-related peptide expression in dorsal root ganglion neurons via the CaMK-CREB cascade: a potential mechanism of inflammatory pain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi M, Hata K, Nagayama T, SakuraiT, Nishisho T, Wakabayashi H, Hiraga T, Ebisu S, Yoneda T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 21(15) ページ: 2568-77
  • DOI: DOI:10.1091/mbc.E10-01-0049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation of bone-like mineralized matrix by periodontal ligament cells in vivo: a morphological study in rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Ninomiya T, Hosoya A, Takahashi M, Nakamura H.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 27(2) ページ: 149-57
  • DOI: DOI:10.1007/s00774-009-0039-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib mesylate suppresses bone metastases of breast cancer by inhibiting osteoclasts through the blockade of c-Fms signals. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Nakamura H.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 124(1) ページ: 215-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of cell cycle-arrested quiescent osteoclast precursors in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi T, Muto A, Udagawa N, Arai A, Yamashita T, Hosoya A, Ninomiya T, Nakamura H, Yamamoto Y, Kinugawa S, Nakamura M, Nakamichi Y, Kobayashi Y, Nagasawa S, Oda K, Tanaka H, Tagaya M, Penninger JM, Ito M, Takahashi N.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 184(4) ページ: 541-54
  • DOI: DOI:10.1083/jcb.200806139
  • 査読あり
• [雑誌論文] The light and dark side of bisphosphonates. (2009)
  • 著者名/発表者名: Jimi E, Takami M, Hiraga T, Nakamura I, Urade M, Miyamoto Y.
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: 51(4) ページ: 177-187
  • DOI: DOI:http://dx.doi.org/10.2330/joralbiosci.51.177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localization of SUMOylation factors and Osterix in odontoblast lineage cells during dentin formation and regeneration.
  • 著者名/発表者名: Hosoya A, Yukita A, Ninomiya T, Hiraga T, Yoshiba K, Yoshiba N, Kasahara E, Nakamura H.
  • 雑誌名: Histochem Cell Biol 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.1007/s00418-013-1076-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced bone-forming activity of side population cells in the periodontal ligament
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Hiraga T, Hosoya A, Ohnuma K, Ito Y, Takahashi M, Ito S, Asashima M, Nakamura H.
  • 雑誌名: Cell Transplant 巻: (in press)
  • DOI: DOI:10.3727/096368913X663587
  • URL: http://dx.doi.org/
  • 査読あり
• [学会発表] The cancer stem cell marker CD44 promotes bone metastasis of breast cancer by enhancing tumorigenicity, cell motility, and matrix production. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Ito S, Nakamura H.
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Minneapolis, Minnesota, USA
  • 年月日: 2012-10-12
• [学会発表] 癌幹細胞マーカーCD44 の乳癌 骨転移に対する機能的役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平賀 徹
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌 市教育文化会館(北海道)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 癌幹細胞マーカーCD44 は癌細胞の造腫瘍能,細胞運動能, 基質形成能の亢進を介して骨転移を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 平賀 徹、中村浩彰
  • 学会等名: 第30回 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2012-07-21
• [学会発表] Side population in human breast cancer cells exhibits cancer stem cell-like properties but does not have higher bone-metastatic potential. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Ito S, Nakamura H.
  • 学会等名: 32th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2010-10-17
• [学会発表] 乳癌 side population 細胞の骨転 移能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 平賀 徹
  • 学会等名: 第69回 日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 細胞は高い骨転移能を有するか (2010)
  • 著者名/発表者名: 平賀 徹 、中村浩彰 乳癌 side population
  • 学会等名: 第28回 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2010-07-22
• [学会発表] Treatment with bisphosphonate during tooth development inhibits tooth formation and eruption, and induces odontomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Ninomiya T, Hosoya A, Nakamura H.
  • 学会等名: 31st Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA
  • 年月日: 2009-09-12
• [学会発表] 歯胚形成期のビスフォスフォネート投与は歯の形成・萌出を生害し,歯牙腫様病変を 誘発する (2009)
  • 著者名/発表者名: 平賀 徹、二宮 禎、細 矢 明 宏 、中村浩彰
  • 学会等名: 第27回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2009-07-24
• [図書] がん骨転移治 療 -ビスホスホネート治療による Bone Management- (2012)
  • 著者名/発表者名: 平賀 徹骨転移進行抑制と疼痛緩和
  • 総ページ数: 49-55
  • 出版者: 先端医学社、東京