脳梗塞に対する細胞治療が幹細胞ニッチにおよぼす影響の検討

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21500359
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 松山 知弘 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (10219529)
• 研究分担者: 柏村 信一郎 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (00185761) ; 中込 隆之 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (80434950)
• 連携研究者: 田口 明彦 (財)先端医療振興財団先端医療センター, 再生医療研究部, 部長 (10359276)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 幹細胞生物学 / 再生 / 修復 / Pericyte

研究概要

本研究は、新生血管を含む幹細胞ニッチに焦点を当て、傷害誘導性神経幹細胞に関する知見の収集を行うことを目的とする。その結果、リンパ球等の炎症細胞が神経再生を左右することが明らかになった(J Neurosci Res 2010)。また、内皮細胞増殖抑制因子やアンギオテンシンが内皮細胞増殖を抑制して神経幹細胞増殖・分化を抑制すること、骨髄単核球がFGF, EGF, IGF, PDGFの産生を亢進させ幹細胞維持に関わることなどを明らかにした。さらに、骨髄単核球の投与により、大脳皮質血流が有意に増加し、脳機能改善に貢献することも判明した(Stem Cells 2010)。また、Pericyteが神経幹細胞の起源であり(Stem Cell Dev2011)、活性化リンパ球が神経幹細胞の細胞死を招くこと(Cell Death Differ 2011)から、脳梗塞後の血管内皮細胞の維持が内因性神経再生を介した神経機能改善に関与することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Human umbilical cord provides a significant source of unexpanded mesenchymal stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi-Taura A, Taguchi A, Kanda T, Inoue T, Kasahara Y, Hirose H, Sato I, Matsuyama T, Nakagomi T, Yamahara K, Stern D, Ogawa H, Soma T.
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 14(4) ページ: 441-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucocorticoid-induced TNF receptor-triggered T cells are key modulators for survival/death of neural stem/progenitor cells induced by ischemic stroke (2012)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Nakagomi T, Kashiwamura S, Nakano-Doi A, Saino O, Nakagomi N, Okamura H, Mimura O, Taguchi A, Matsuyama T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 19(5) ページ: 756-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cilostazol reduces the risk of hemorrhagic infarction after administration of tissue plasminogen activator in a murine stroke model (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Nakagomi T, Matsuyama T, Stern D, Taguchi A.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 43(2) ページ: 449-506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemia-induced neural stem/progenitor cells express pyramidal cell markers (2011)
  • 著者名/発表者名: Clausen, M, Nakagomi T, Nakano-Doi A, Saino O, Takata M, Taguchi A, Luiten P, Matsuyama T.
  • 雑誌名: NeuroReport 巻: 22 ページ: 789-794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ischemia-induced neural stem/progenitor cells in the pia mater following cortical infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi T, Molnar Z, Nakano-Doi A, Taguchi A, Saino O, Kubo S, Clausen M, Yoshikawa H, Nakagomi N, Matsuyama T.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev 巻: 20 ページ: 2037-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced ischemic brain injury by partial rejuvenation of bone marrow cells in aged rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Zhu P, Cao F, Kikuchi-Taura A, Kasahara Y, Stern DM, Soma T, Matsuyama T, Hata R.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 31 ページ: 855-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow mononuclear cells promote proliferation of endogenous neural stem cells through vascular niches after cerebral infarction (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano-Doi A, Nakagomi T, Fujikawa M, Nakagomi1 N, Kubo S, Lu S, Yoshikawa, H, Soma T, Taguchi A, Matsuyama T.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 28 ページ: 1292-1302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan suppresses cerebral injury in a murine model of transient focal ischemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Taguchi A, Uno H, Nakano A, Nakagomi T, Hirose H, Stern DM, Matsuyama T.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1340 ページ: 70-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] A reproducible and simple model of permanent cerebral ischemia in CB-17 and SCID mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Kasahara Y, Nakagomi T, Stern DM, Fukunaga M, Ishikawa M, Matsuyama T.
  • 雑誌名: J Exp Stroke Transl Med 巻: 3 ページ: 28-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunodeficiency reduces neural stem/progenitor cell-apoptosis and enhances neurogenesis in the cerebral cortex after stroke (2010)
  • 著者名/発表者名: Saino O, Taguchi A, Nakagomi T, Nakano-Doi A, Kashiwamura S, Doe N, Nakagomi N, Soma T, Yoshikawa H, Stern DM, Okamura H, Matsuyama T.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 88 ページ: 2385-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Injury-induced neural stem/progenitor cells in post-stroke human cerebral cortex (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama D, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Nakagomi T, Kasahara Y, Hirose H, Kikuchi-Taura A, Stern DM, Mori H, Taguchi A.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci 巻: 31 ページ: 90-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial cells support survival, proliferation and neuronal differentiation of transplanted adult ischemia-induced neural stem/progenitor cells after cerebral infarction (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi N, Nakagomi T, Kubo S, Nakano-Doi A, Saino O, Takata M, Yoshikawa H, Stern DM, Matsuyama T, Taguchi A.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 27 ページ: 2185-98
  • 査読あり
• [学会発表] 急性期脳梗塞患者に対する自己骨髄単核球細胞投与の臨床試験 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田口明彦, 松山知弘, 長束一行
  • 学会等名: 第23回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111104-05
• [学会発表] 大脳皮質梗塞後に誘導される脳軟膜由来神経幹細胞の発見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中込隆之, 土居亜紀子, 田片将士, 盧山, 立花久大, 土江伸誉, 田口明彦, 松山知弘
  • 学会等名: 第23回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111104-05
• [学会発表] 一過性脳虚血誘導性神経幹細胞の発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 百田義弘, 中込隆之, 中野亜紀子, 田口明彦, 柴田啓貴, 田片将士, 塚本吉胤, 小谷順一郎, 松山知弘
  • 学会等名: 第23回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20111104-05
• [学会発表] Bone marrow mononuclear cells improve sensory disturbance with promoting endogenous neurogenesis at the ipsilateral thalamus damaged after cortical infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakano-Doi A, Doe N, Nakagomi T, Takata M, Lu S, Kanaoka S, Tachibana H, Taguchi A, Matsuyama T.
  • 学会等名: The 34th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society, Neuro2011(第34回日本神経科学大会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] 若齢ラット造血系幹細胞移植による老齢ラット微小循環障害の治療効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田口明彦, 笠原由紀子, 松山知弘, 朱鵬翔, 曹芳, 秦龍二
  • 学会等名: 第36回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110730-0801
• [学会発表] 出血性梗塞モデルマウスにおけるシロスタゾールの脳出血予防効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 笠原由紀子, 松山知弘, 長束一行, 田口明彦
  • 学会等名: 第36回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110730-0801
• [学会発表] Prevention of alteplase-induced hemorrhagic infarction by Cilostazol in experimental ischemia-reperfusion mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Matsuyama T, Nagatsuka K, Taguchi A.
  • 学会等名: XXVth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & Xth International Conference on Quantification of Brain Function and PET, Brain 2011
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110524-28
• [学会発表] Glucocorticoid-induced TNF receptor-stimulated T cells serve as a negative regulator for CNS repair after cerebral infarction (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Nakagomi T, Kashiwamura S, Nakano-Doi A, Saino O, Okamura H, Mimura O, Soma T, Taguchi A, Matsuyama T.
  • 学会等名: XXVth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & Xth International Conference on Quantification of Brain Function and PET, Brain 2011
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110524-28
• [学会発表] Expression of neural stem cells induced by transient cortical ischemia in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Momota Y, Nakagomi T, Nakano-Doi A, Saino O, Y, Taguchi A, Takata M, Tsukamoto Y, Miyamae M, Kotani J, Matsuyama T.
  • 学会等名: XXVth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & Xth International Conference on Quantification of Brain Function and PET, Brain 2011
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110524-28
• [学会発表] Edaravone is effective to ameliorate the sensory neurologic deficit developed in chronic phase of cerebral infarction in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Doe N, Nakagomi T, Nakano-Doi A, Saino O, Takata M, Lu S, Mimura O, Tachibana H, Taguchi A.
  • 学会等名: XXVth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & Xth International Conference on Quantification of Brain Function and PET, Brain 2011
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110524-28
• [学会発表] Effect of Soluble Cilostazol on Cerebral Blood Flow after Acute Ischemic Stroke in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Lu S, Nakagomi T, Nakano-Doi A, Takata M, Okamoto N, Mimura O, Ito Y, Taguchi A, Tachibana H, Matsuyama T.
  • 学会等名: XXVth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & Xth International Conference on Quantification of Brain Function and PET, Brain 2011
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110524-28
• [学会発表] Ischemia-induced neural stem/progenitor cells express pyramidal cell-markers in vivo and in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Clausen M, Nakano-Doi A, Saino O, Takata M, Nakagomi T, Luiten P, Matsuyama T.
  • 学会等名: XXVth International Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function & Xth International Conference on Quantification of Brain Function and PET, Brain 2011
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20110524-28
• [学会発表] Glucocorticoid-induced TNF receptor(GITR)刺激が脳梗塞後の神経再生に及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田片将士, 中込隆之, 柏村信一郎, 斉野織恵, 土居亜紀子, 盧山, 田口明彦, 笠原由紀子, 三村治, 松山知弘
  • 学会等名: 第22回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 20101126-27
• [学会発表] マウス虚血再灌流モデルにおける神経幹細胞発現の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 百田義弘, 中込隆之, 中野亜紀子, 沖中由佳, 斉野織恵, 笠原由紀子, 田口明彦, 田片将士, 盧山, 百田義弘, 宮前雅見, 小谷順一郎, 松山知弘
  • 学会等名: 第22回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 20101126-27
• [学会発表] 可溶化シロスタゾール脳梗塞急性期投与の脳血流に及ぼす影響の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 盧山, 土居亜紀子, 中込隆之, 田片将士, 斉野織恵, 岡本紀夫, 田口明彦, 立花久大, 松山知弘
  • 学会等名: 第22回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 20101126-27
• [学会発表] A simple and highly reproducible model of permanent cerebral ischemia in CB-17 and SCID mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Kasahara Y, Hirose H, Saino O, Takata M, Nakagomi T, Matsuyama T, Fukunaga M, Ishikawa, M.
  • 学会等名: World Stroke Congress
  • 発表場所: Soeal, Korea
  • 年月日: 20101113-16
• [学会発表] GITR(Glucocorticoid-induced TNF receptor) triggering reduces, and its inhibition enhances, endogenous neurogenesis in post-stroke brain (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Kashiwamura S, Nakagomi T, Saino O, Nakano-Doi A, Doe N, Nakagomi N, Okamura H, Mimura O, Taguchi A, Matsuyama T.
  • 学会等名: World Stroke Congress
  • 発表場所: Soeal, Korea
  • 年月日: 20101013-16
• [学会発表] CD25-positive T lymphocytes are key immunemodulators of neurogenesis after stroke (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Saino O, Nakagomi1 T, Nakano-Doi1 A, Takata M, Kashiwamura S, Doe N, Nakagomi N, Mimura O, Taguchi A.
  • 学会等名: World Stroke Congress
  • 発表場所: Soeal, Korea
  • 年月日: 20101013-16
• [学会発表] Telmisartan suppresses cerebral reperfusion injury through activation of eNOS and ERK1/2 in endothelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Taguchi A, Hirose H, Nakano-Doi A, Nakagomi T, Matsuyama T.
  • 学会等名: 7th World Stroke Congress
  • 発表場所: Soeal, Korea
  • 年月日: 20101013-16
• [学会発表] GITR(Glucocorticoid-induced TNF receptor)-positive T lymphocytes regulate endogenous neurogenesis in post-stroke brain (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata M, Kashiwamura S, Nakagomi T, Saino O, Nakano-Doi A, Doe N, Nakagomi N, Okamura H, Mimura O, Taguchi A, Matsuyama T.
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] Bone marrow mononuclear cells promote proliferation of endogenous neural stem cells through vascular niches after cerebral infarction, Neuro2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakano-Doi A, Nakagomi T, Nakagomi N, Saino O, Takata M, Lu S, Tachibana H, Taguchi A, Matsuyama T.
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] Depletion of CD4-positive T-lymphocytes Enhances Post-stroke Endogenous Neurogenesis, Neuro2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: Saino O, Taguchi A, Nakagomi1 T, Nakano-Doi1 A, Takata M, Kashiwamura S, Doe N, Matsuyama T.
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] Effect of soluble cilostazol on cerebral blood flow after acute ischemic stroke in mice, Neuro2010 (2010)
  • 著者名/発表者名: Lu S, Nakagomi T, Nakano-Doi A, Takata M, Okamoto N, Mimura O, Ito Y, Taguchi A, Tachibana H, Matsuyama T.
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-04
• [学会発表] T細胞除去が脳梗塞後の組織修復と機能回復に与える影響の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 斉野織恵, 中込隆之, 土居亜紀子, 土江伸誉, 中込奈美, 松山知弘, 柏村信一郎, 廣瀬遥香, 田口明彦
  • 学会等名: 第21回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 20091119-20
• [学会発表] 骨髄単核球投与が脳梗塞後の脳血管内皮細胞と神経幹細胞に及ぼす影響の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中野亜紀子, 中込隆之, 藤川昌敏, 盧山, 斉野織恵, 田片将士, 中込奈美, 松山知弘, 田浦映恵, 田口明彦
  • 学会等名: 第21回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 20091119-20
• [学会発表] 実験的脳梗塞モデルにおける免疫動態の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田片将士, 柏村信一郎, 中込隆之, 斉野織恵, 中野亜紀子, 盧山, 中込奈美, 田口明彦, 笠原由紀子, 三村治, 松山知弘
  • 学会等名: 第21回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 豊中
  • 年月日: 20091119-20
• [図書] Ischemia-induced neural stem/progenitor cells within the post-stroke cortex in adult brains. Neural Stem Cells and Therapy, Chapter 16 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi T, Matsuyama T. Tao Sun
  • 総ページ数: 978-953-307-958-5
  • 出版者: InTech-Open Access Publisher
• [図書] Neurogenesis in the cerberal cortex after stroke. M. A. Hayat(ed.), Stem Cells and Cancer Stem Cells, Volume 2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Nakagomi T, Matsuyama T, Taguchi A.
  • 出版者: Springer
• [図書] The therapeutic potential of neural stem cells in cerebral ischemia. Current Signal Transduction Therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasahara Y, Nakagomi T, Nakano-Doi A, Matsuyama T, Taguchi A.
  • 総ページ数: 6
• [図書] レビュー:神経再生療法-総合診療マニュアル(上原譽志夫,大林完二,隅谷護人,益子邦洋,松岡博昭,編集) (2010)
  • 著者名/発表者名: 松山知弘
  • 総ページ数: 277-279
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] アポトーシス-特集:脳組織虚血性傷害のメカニズム-最新情報と臨床へのトランスレーション- BRAIN MEDICAL (2010)
  • 著者名/発表者名: 松山知弘
  • 総ページ数: 63-68
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [産業財産権] 脳梗塞後運動機能障害モデル動物及びその使用並びに運動機能回復に対する新規治療法の有効性のスクリーニング方法 (2012)
  • 発明者名: 田口明彦、笠原由紀子、松山知弘
  • 権利者名: 財団法人先端医療振興財団
  • 産業財産権番号: 特願、2012-040102
  • 出願年月日: 2012-02-27
• [産業財産権] 脳梗塞後うつ病モデル動物及びその使用並びにうつ状態に対する被検薬物及び移植細胞の有効性のスクリーニング方法 (2012)
  • 発明者名: 松山知弘、土江伸誉、田口明彦
  • 権利者名: 財団法人先端医療振興財団
  • 産業財産権番号: 特願、2012-053456
  • 出願年月日: 2012-03-09
• [産業財産権] 神経幹細胞の調製法 (2012)
  • 発明者名: 松山知弘、田口明彦、芳川浩男
  • 権利者名: 公益財団法人新産業創造研究機構
  • 産業財産権番号: 特許、特許第4905719号
  • 取得年月日: 2012-01-20