個々のMMP活性を選択的に制御する高特異性インヒビターの開発

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21570118
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 東 昌市 横浜市立大学, 大学院・生命ナノシステム科学研究科, 准教授 (10275076)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 分子認識及び相互作用

研究概要

(1)結晶構造解析により、10残基ペプチドインヒビターAPP-IPのMMP-2選択的活性阻害様式を明らかにした。(2) MMPsに対する生理的インヒビターTIMP-2とAPP-IPとを組み合わせることで、MMP-2に対し、強力かつ高い特異性を持つインヒビターの設計に成功した。(3)コレステロール硫酸によるMMP-7基質特異性変換機構を解明し、このメカニズムを応用したMMP-7選択的阻害剤開発の手掛かりを得た。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated expression of angiomodulin(AGM/IGFBP-rP1) in tumor stroma and its roles in fibroblast activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Momoko Furuya, Naoko Watanabe, Yohei Miyagi, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 691-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of a newly identified laminin, laminin-3B11, in vascular basement membranes of invasive human breast cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Taizo Mori, Yoshinobu Kariya, Eriko Komiya, Shouichi Higashi, Yohei Miyagi, Kiyotoshi Sekiguchi, and Kaoru Miyazaki
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 1095-1100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Basis for Matrix Metalloproteinase-2(MMP-2)-selective Inhibitory Action of・-Amyloid Precursor Protein-derived Inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Hashimoto, Tomoka Takeuchi, Kyoko Komatsu, Kaoru Miyazaki, Mamoru Sato, and Shouichi Higashi
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 33236-33243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cholesterol Sulfate Alters Substrate Preference of Matrix Metalloproteinase-7 and Promotes Degradations of Pericellular Laminin-332 and Fibronectin (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Yamamoto, Kaoru Miyazaki, and Shouichi Higashi
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 28862-28873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laminin-3B11, a Novel Vascular-type Laminin Capable of Inducing Prominent Lamellipodial Protrusions in Microvascular Endothelial Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Taizo Mori, Kota Ono, Yoshinobu Kariya, Takashi Ogawa, Shouichi Higashi, and Kaoru Miyazaki
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 285 ページ: 35068-35078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrilysin Cleaves C-type Lectin Domain Family 3 Member A(CLEC3A) on Tumor Cell Surface and Modulates its Cell Adhesion Activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Jun Tsunezumi, Shouichi Higashi and Kaoru Miyazaki
  • 雑誌名: J. Cell Biochem 巻: 106 ページ: 693-70
  • 査読あり
• [学会発表] 上皮-間葉変換はコラーゲンゲル中でInvadopodia様の突起形成を促進する-方で細胞増殖を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 小柳潤、佐藤拓輝、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] 腫瘍由来接着因子IGFBP-rP1/TAFはヒト繊維芽細胞の増殖とフィブロネクチン産生を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] がん浸潤マーカー・ラミニンγ2鎖は、がん細胞の血管内皮単層下への浸潤を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓輝、小柳潤、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] APP由来インヒビターペプチドによるMMP-2選択的阻害機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内友香、橋本博、宮崎香、佐藤衛、東昌市
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] MMP-2とAPP由来インヒビターペプチドとの複合体の結晶構造解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内友香、橋本博、宮崎香、佐藤衛、東昌市
  • 学会等名: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110826-27
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition(EMT) stimulates tumor cells to produce invadopodia-like protrusions in collagen matrix, suppressing cell growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Jun Oyanagi, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 102nd Annual Meeting
  • 発表場所: Orlando, FL
  • 年月日: 20110402-06
• [学会発表] IGF結合タンパク質様分子IGFBP-rP1の乳がん組織血管での発現誘導 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊勢まりい、古宮栄利子、古谷桃子、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] IGF結合タンパク質様分子(IGFBP-rP1)の腫瘍増殖抑制における間質との相互作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 古谷桃子、古宮栄利子、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] 細胞表層のコレステロール硫酸を介したMMP-7前駆体(proMMP-7)活性化機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小松恭子、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] コレステロール硫酸との相互作用に伴うMMP-7の基質特異性変化と細胞近傍タンパク質の選択的分解促進機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東昌市、山本和博、宮崎香
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] がん浸潤マーカー「ラミニンγ2鎖」と血管内皮細胞の相互作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓輝、小柳潤、藤田幸、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-10
• [学会発表] MMP-2に対し、高い特異性と阻害活性をもつインヒビタータンパク質の分子設計 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] 血管基底膜に存在する新規ラミニン分子3B11の性質と腫瘍血管における発現抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森泰三、東昌市、関口清俊、宮城洋平、宮崎香
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-24
• [学会発表] マトリプターゼ(MT-SP1)によるCTGF(IGFBP-rP2)の切断と腫瘍増殖促進作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 寺田翔、迫田明子、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091021-24
• [学会発表] マトリックスメタプロテアーゼ-2(MMP-2)に対し、高い特異性を持つインヒビタータンパク質の設計 (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬智一、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091021-24
• [学会発表] IGFBP-rP1/TAFとラミニン332のがん細胞に対する協調的な促進作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 古宮栄利子、東昌市、宮崎香
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091001-03
• [学会発表] Insulin-like growth factor binding protein-related protein 1(1rP1/TAF) synergistically modulates tumor cell adhesion with laminin-332(laminin-5) (2009)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Marii Ise, Yuichiro Sato, Shouich Higashi and Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: Yokosuka Science Festa 2009 8^<th> Pan-pacific connective Tissue Societies Symposium
  • 発表場所: Yokosuka Japan
  • 年月日: 20090604-07
• [備考]
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/
• [産業財産権] β-アミロイド前駆体蛋白質由来マトリックスメタロプロテアーゼ2インヒビターペプチドと組織メタロプロテアーゼ阻害物質との融合タンパク質 (2009)
  • 発明者名: 東昌市
  • 権利者名: 公立大学法人横浜市立大学
  • 産業財産権番号: PCT国際出願、PCT/JP 2009/067320
  • 出願年月日: 2009-10-05
  • 外国