DNA結合性高機能インドールアルカロイドおよびキノロン類の合成とその抗腫瘍活性

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590025
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 小中原 猛雄 東京理科大学, 理工学部・工業化学科, 教授 (80084333)
• 研究分担者: 坂井 教郎 東京理科大学, 理工学部, 准教授 (00328569) ; 池田 教郎 東京理科大学, 理工学部, 准教授 (00328569) ; 坂井 玲子 東京理科大学, 理工学部, 助教 (60516441) ; 中池 由美 東京理科大学, 理工学部, 助教 (10579775) ; KIRAN Y. b. 東京理科大学, 理工学部, PD (50468708)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 抗腫瘍剤 / β-カルボリン / エリプチシン / ピリジン / ピリミジン / アポトーシス / ヘテロ環 / フルオラス

研究概要

一連のβ-カルボリン誘導体を合成してその抗腫瘍活性をHeLa S-3細胞で調べ、実用レベルの高い活性を示す誘導体の開発にはじめて成功した。この化合物はα-チューブリンに作用して、アポトーシスを誘導する新型の抗腫瘍剤である。また、鈴木-宮浦カップリング反応を用いる簡便で高効率的なエリプチシンの新規合成法の開発に成功し、さらに、新規抗腫瘍剤の骨格として期待されるピリジン、ピリミジン、ピロールおよびキノロン環の新規構築法の開発にも成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Structure-activity relationship in the antitumor activity of 6-, 8-or 6, 8-substituted 3-benzylamino-β-carboline derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: Reiko Ikeda, Takanori Kimura, Tatsuya Tsutsumi, Syunsuke Tamura, Norio Sakai, Takeo Konakahara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 22 ページ: 3506-3515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper-Catalyzed [5+1] Annulation of 2-Ethynylanilnes with N, O-Acetal Leading to Construction of Quinoline Derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: Norio Sakai, Kosuke Tamura, Kazuyori Shimamura, Reiko Ikeda, Takeo Konakahara
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 14 ページ: 836-839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Tri-or Tetra-Substituted Pyrimidine Derivatives via the [5+1] Annulation of Enamidines with either N, N-dimethylformamide Dialkyl Acetals or Orthoesters and its Application to a Ring Transformation of Pyrimidines to Pyrido [2, 3-d] pyrimidin- (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sasada, Youichi Aoki, Reiko Ikeda, Norio Sakai, and Takeo Konakahara
  • 雑誌名: Chemistry. A European Journal ページ: 9385-9394
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Oxidant-Free Single-Step Synthesis of Tetra-or Di-Substituted Symmetric-al Pyridine Derivatives by a Hf(OTf)_4-Catalyzed Annulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sasada, Fuminori Kobayashi, Masato Moriuchi, Norio Sakai and Takeo Konakahara
  • 雑誌名: Syn Lett ページ: 2029-2034
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-(3-Phenoxybenzyl) amino-υ-carboline : A novel antitumor drug targettingτ-tubulin (2011)
  • 著者名/発表者名: Reiko Ikeda, Masaki Kurosawa, Takazumi Okabayashi, Ayako Takee, Masamichi Yoshiwara, Tadashi Kumakura, Norio Sakai, Osamu Funatsu, Akinori Morita, Masahiko Ikekita, Yumi Nakaike, Takeo Konakahara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 21 ページ: 4784-4787
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-Benzylamino-υ-carboline deriva-tives induce apoptosis through G_2/M arrest in human carcinoma cells HeLa S-3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Reiko Ikeda, Toshie Iwaki, Tomoko Iida, Takazumi Okabayashi, Eishiro Nishi, Masaki Kurosawa, Norio Sakai, Takeo Konakahara
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 46(2) ページ: 636-646
  • 査読あり
• [雑誌論文] Approach to Trisubstituted 3-Amino-pyrrole Derivatives via Yb(OTf)_3-Catalyzed [4+1] Annulation of 2-Azadiene with Me_3SiCN (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sasada, Takuya Sawada, Reiko Ikeda, Norio Sakai, and Takeo Konakahara
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem ページ: 4237-4244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hf(OTf) 4-Catalyzed Regioselective N-Aminomethylation of Indoles and Related NH-Containing Heterocycles (2010)
  • 著者名/発表者名: Norio Sakai, Kazuyori Shimamura, Reiko Ikeda, Takeo Konakahara
  • 雑誌名: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 巻: 75 ページ: 3923-3926
  • 査読あり
• [雑誌論文] An expedient synthesis of ellipticine via Suzuki. Miyaura coupling (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeo Konakahara, Y. B. Kiran, Yuri Okuno, Reiko Ikeda, Norio Sakai
  • 雑誌名: TETRAHEDRON LETTERS 巻: 51(17) ページ: 2335-2338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-Step Conversion of Electron-Deficient Aldehydes into the Corresponding Esters in Aqueous Alcohols in the Presence of Iodine and Sodium Nitrite (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. B. Kiran, Reiko Ikeda, Norio Sakai, Takeo Konakahara
  • 雑誌名: SYNTHESIS 巻: 2 ページ: 276-282
  • 査読あり
• [雑誌論文] SYNTHESIS AND SOME REACTIONS OF 11-AZACYCLOHEPT [a] AZULEN-3(3H)-ONES AND EVALUATION OF THEIR CYTOTOXIC ACTIVITY AGAINST HELA S3 CELLS (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Ariyoshi, Kengo Yoshinaga, Kazuya Koizumi, Hiroyuki Fujii, Reiko Ikeda, Takeo Konakahara, Noritaka Abe
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 80(1) ページ: 427-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construct 4, 5-disubstituted pyrimi-dines in a single step (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Sasada, F. Kobayashi, N. Sakai, T. Konakahara
  • 雑誌名: NOTEWORTHY CHEMISTRY
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Unprecedented Approach to the Single-Step Synthesis of 3, 4-Fused Pyrimidin-2-one and Pyrimidin-2-thione Derivatives by a [3+2+1] Annulation (2009)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sasada, Masato Moriuchi, Norio Sakai, and Takeo Konakahara
  • 雑誌名: EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY ページ: 5738-5743
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Unprecedented Approach to 4, 5-Disubstituted Pyrimidine Deriva-tives by ZnCl_2-Catalyzed Three-Component Coupling Reaction (2009)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Sasada, Fuminori Kobayashi, Norio Sakai, Takeo Konakahara
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 11(10) ページ: 2161-2164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Novel Silyl Enol Ethers from Chlorodimethyl(naphthylphenyl-methyl) silanes Having a Chiral Center and a Ketone, and Their Chirality Transfer Effects in Crossed-Aldol Reactions (2009)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Miyakawa, Takeo Konakahara, Norio Sakai, Kozo Kozawa, Takahiro Gunji, Yukinori Nagao
  • 雑誌名: J. Chem. Res ページ: 46-51
  • 査読あり
• [学会発表] エナミンを基軸とする1H-ピロール-2(3H)-オン誘導体合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・金森泰介・加藤拓保・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜・慶応大学
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] N-ビニルアミノニトリルを経由する多成分連結反応による4-アザインドール類の合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・清水雄太・柳橋健司・佐々田敏明・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜・慶応大学
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] 1-置換β-カルボリン誘導体の合成とその抗腫瘍活性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・日高麻衣・荻原崇史・武江彩子・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 日本化学会第92春季年会
  • 発表場所: 横浜・慶応大学
  • 年月日: 20120325-28
• [学会発表] β-カルボリン誘導体の抗腫瘍活性発現における認識部位の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子可奈、池田玲子、木村貴則、坂井教郎、小中原猛雄
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] 新規抗腫瘍剤β-カルボリン誘導体の作用機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉原正道、池田玲子、木村貴則、坂井教郎、小中原猛雄
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] エナミンを基軸とするピリジン、ピリミジン誘導体の選択的合成とその抗腫瘍活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、大曲祥太、小林史典、入戸野太郎、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第62回有機合成化学協会関東支部(新潟)シンポジウム
  • 発表場所: 新潟大学工学部
  • 年月日: 20111126-27
• [学会発表] 新規抗腫瘍剤β-カルボリン誘導体の新規固相合成法の開発とフルオラス固相合成法への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、赤羽拓也、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第62回有機合成化学協会関東支部(新潟)シンポジウム
  • 発表場所: 新潟大学工学部
  • 年月日: 20111126-27
• [学会発表] カップリング反応を用いるβ-カルボリン類縁体の新規合成法の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・簗場康佑・中池由美・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本市民会館
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] 9位にグルコピラノシル基を有するβ-カルボリン配糖体の合成とその抗腫瘍活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・田村俊祐・古谷征宗・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本市民会館
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] ピリドピリミジン誘導体の合成とその抗腫瘍活性の評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・染矢稔宗・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本市民会館
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] 2位に種々のテザーをもつエリプチシン誘導体の合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・竹田翔一・森良太・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本市民会館
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] エナミンと1, 2-ジケトンによるピナコール転位を経るピロリノン誘導体の合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・加藤拓保・金森泰介・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 第41回複素環化学討論会
  • 発表場所: 熊本市民会館
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] 3-(3-Phenoxybenzyl) amino-β-carboline : a novel antitumor drug targeting α-tubulin (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田玲子、黒澤正樹、岡林賞純、武江彩子、吉原正道、坂井教郎、船津修、森田明典、池北雅彦、小中原猛雄
  • 学会等名: 第5回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: つくば市、つくば国際会議場
  • 年月日: 20110912-14
• [学会発表] β-カルボリン誘導体及び7-アミノ-1, 6ナフチリジン誘導体の抗腫瘍活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田良、川上泰彦、妹尾渉, 他2名
  • 学会等名: 日本化学会第91春季年会
  • 発表場所: 横浜・神奈川大学
  • 年月日: 20110326-29
• [学会発表] 4位置換エリプチシン誘導体の合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、田中孝幸、中池由美、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 日本化学会第91春季年会
  • 発表場所: 日本化学会第91春季年会
  • 年月日: 20110326-29
• [学会発表] 3位に官能化ベンジルアミノ基を有するβ-カルボリン誘導体の合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、瀧澤正樹、中池由美、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第61回有機合成化学協会関東支部シンポジウム(千葉大シンポジウム)
  • 発表場所: 千葉大学
  • 年月日: 2011-05-22
• [学会発表] 9位に糖骨格をもつβ-カルボリン誘導体の合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、田村俊祐、池田玲子、中池由美、坂井教郎
  • 学会等名: 第61回有機合成化学協会関東支部シンポジウム(千葉大シンポジウム)
  • 発表場所: 千葉大学
  • 年月日: 2011-05-22
• [学会発表] 四成分連結反応を用いたN-ビニルアミノニトリルの効率的合成とその1, 4-ジヒドロピリジン骨格構築への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、柳橋健司、佐々田敏明、池田玲子、中池由美、坂井教郎
  • 学会等名: 第60回有機合成化学協会関東支部シンポジウム(新潟シンポ)
  • 発表場所: 新潟市・新潟薬科大学
  • 年月日: 20101204-05
• [学会発表] ヒト子宮頸癌細胞におけるβ-carboline誘導性アポトーシス経路の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 池田玲子、吉原正道、加藤祐一、中池由美、坂井教郎、小中原猛雄
  • 学会等名: 第40回複素環化学討論会
  • 発表場所: 仙台市・仙台市民会館
  • 年月日: 20101014-16
• [学会発表] 4位置換エリプチシン誘導体の新規合成法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、田中孝幸、中池由美、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第40回複素環化学討論会
  • 発表場所: 仙台市・仙台市民会館
  • 年月日: 20101014-16
• [学会発表] エナミンを基軸とする1H-ピロール-2-オン誘導体の合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、加藤拓保、佐々田敏明、池田玲子、中池由美、坂井教郎
  • 学会等名: 第40回複素環化学討論会
  • 発表場所: 仙台市・仙台市民会館
  • 年月日: 20101014-16
• [学会発表] β-カルボリン誘導体のフルオラス固相合成法の開発と従来型液相固相合成法との比較 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、赤羽拓也、鈴木啓子、熊谷宗典、中池由美、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第40回複素環化学討論会
  • 発表場所: 仙台市・仙台市民会館
  • 年月日: 20101014-16
• [学会発表] 6-または8-置換型3-ベンジルアミノ-β-カルボリン誘導体の合成とその抗腫瘍活性における発現機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、吉原正道、堤達也、木村貴則、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第59回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • 発表場所: 東京農工大学
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] 含窒素複素環化合物の骨格構築法の開発とその生理活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄
  • 学会等名: 第11回機能性分子シンポジウム
  • 発表場所: 筑波大学
  • 年月日: 2010-04-23
• [学会発表] 11位置換エリプチシン誘導体の新規合成法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、永井健太郎、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 日本化学会第90春季年会
  • 発表場所: 大阪、近畿大学
  • 年月日: 2010-03-26
• [学会発表] Antitumor activities and cell death pathway of β-carboline derivatives (2009)
  • 著者名/発表者名: Reiko Ikeda, Hiroshi Masujima, Takanori Kimura, Masaki Takizawa, Norio Sakai, Takeo Konakahara
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • 年月日: 20091209-12
• [学会発表] Structure activity relationship of β-carboline derivatives on antitumor activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Tsutsumi, Takanori Kimura, Reiko Ikeda, Norio Sakai, Takeo Konakahara
  • 学会等名: The 32nd Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • 年月日: 20091209-12
• [学会発表] Ellipticine及びγ-Carboline誘導体の新規固相合成法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、植野純平、鈴木啓子、坂井教郎
  • 学会等名: 第57回有機合成化学協会関東支部シンポシウム
  • 発表場所: 早稲田大学
  • 年月日: 20090509-10
• [学会発表] β-カルボリン誘導体の新規固相合成法の開発とフルオラス合成への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、鈴木啓子、熊谷宗訓、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第58回有機合成化学協会関東支部長岡シンポジウム
  • 発表場所: 長岡技術科学大学
  • 年月日: 2009-11-28
• [学会発表] 新規高分子フルオラス反応場の開発とその反応への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・吉川聡・栃本剛宏・池田玲子・坂井教郎
  • 学会等名: 第2回フルオラス科学研究会シンポジウム
  • 発表場所: 金沢市ITビジネスプラザ武蔵
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] 3-(3-フェノキシベンジル)アミノ-β-カルボリン:α-チューブリンを標的とした新規抗癌剤 (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田玲子、黒澤正樹、岡林賞純、坂井教郎、船津修、池北雅彦、小中原猛雄
  • 学会等名: 第39回複素環化学討論会
  • 発表場所: 柏市さわやかちば県民プラザ
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] DNA標的型β-カルボリン系アルキル化剤の固相合成法の開発とフルオラス合成への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、鈴木啓子、熊谷宗訓、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第39回複素環化学討論会
  • 発表場所: 柏市さわやかちば県民プラザ
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] エナミンとアセタールの反応を基軸としたピリジン及びピリミジン誘導体の選択的合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、佐々田敏明、小林史典、森内正人、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第39回複素環化学討論会
  • 発表場所: 柏市さわやかちば県民プラザ
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] A short and efficient synthesis of ellipticine skeleton via Suzuki. Miyaura coupling (2009)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄・KIRAN Y. B.、奥野友里、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第39回複素環化学討論会
  • 発表場所: 柏市さわやかちば県民プラザ
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] β-カルボリン誘導体の抗腫瘍活性における構造活性相関 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、堤達也、木村貴則、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第39回複素環化学討論会
  • 発表場所: 柏市さわやかちば県民プラザ
  • 年月日: 2009-10-15
• [学会発表] 四成分連結反応を用いるN-ビニルアミノニトリル誘導体の合成とその3-アミノピロール及び1, 4-ジヒドロピリジン誘導体の選択的合成への応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小中原猛雄、柳橋健司、佐々田敏明、池田玲子、坂井教郎
  • 学会等名: 第39回複素環化学討論会
  • 発表場所: 柏市さわやかちば県民プラザ
  • 年月日: 2009-10-15
• [図書] 研究のためのセーフティサイエンスガイド-これだけは知っておこう (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島周二、小中原猛雄、酒井秀樹、田所誠
  • 総ページ数: 160
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 基礎から理解!甲種危険物試験 (2009)
  • 著者名/発表者名: 河合武司、小中原猛雄、林雄二郎、山下俊、渡邉邦洋
  • 総ページ数: 265
  • 出版者: オーム社