リボザイムの機能解明と乳癌抑制作用を持つイミダゾールＣ－ヌクレオシドの合成

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590130
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 大阪薬科大学
• 研究代表者: 春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90167601)
• 連携研究者: 高岡 昌徳 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (50140231)
• 研究期間 (年度): 2009-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: イミダゾール / C-リボヌクレオシド / リボザイム / テトラゾール / ヒスタミンH3受容体 / アンタゴニスト / 乳癌

研究概要

本研究では、テトラゾールを核酸塩基に組み込むことで、新たな活性中心の決定へと展開しました。その中で、テトラゾールヌクレオシドの合成、不活性ニトリルからテトラゾール合成、イミダゾールがDNAに与える影響を研究しました。
一方、乳癌の増殖抑制物質の研究では、H3RアンタゴニストOUP-186の開発に成功しました。OUP-186及びその誘導体は、著しい乳癌細胞増殖効果があることを確認しました。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of C4-linked C_0- and C_2-imidazole 2'-deoxyribonucleoside phosphoramidites and imidazole base pairing effects on DNA (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Harusawa, H. Yoneyama, Y. Usami, D. Yamamoto, Z. Zhao
  • 雑誌名: Synthesis 巻: (in press)(SS-2014-05-0308-OP)
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of N-alkyl-S-[3-(piperidin-1-yl)propyl]isothioureas : High affinity and human/rat species-selective histamine H_3 receptor antagonists Bioorg (2013)
  • 著者名/発表者名: Harusawa, K. Sawada, T. Magata, H. Yoneyama, L. Araki, Y. Usami, K. Hatano, K. Yamamoto, D. Yamamoto, A.Yamatodani
  • 雑誌名: Med. Chem. Lett 巻: 23 ページ: 6415-6420
• [雑誌論文] Efficient Transformation of Inactive Nitriles into 5-Substituted-1H-tetrazoles Using Microwave Irradiation and Their Applications (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Yoneyama, Y. Usami,, S. Komeda, S. Harusawa
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 45 ページ: 1051-1059
• [雑誌論文] マイクロウエーブを活用したいくつかのの機能性分子の合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 春沢信哉、米山弘樹、宇佐美吉英
  • 雑誌名: 大阪薬科大学紀要 巻: Vol 7 ページ: 109-127
• [雑誌論文] LSI/FABを用いる多官能性ヌクレオシドホスホロアミダイトのマススペクトル測定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤嶽美穂代、春沢信哉
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 133 ページ: 823-841
• [雑誌論文] Divergent Synthesis and Evaluation of Inhibitory Activities against Cyclooxygenases-1 and -2 of Natural Withasomnines and Analogues (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Usami, R. Watanabe, Y. Fujino, M. Shibano, C. Ishida, H. Yoneyama, S. Harusawa, H. Ichikawa
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 60 ページ: 1550-1560
• [雑誌論文] Synthesis of novel tetrazole C5-linked C_0- and C_2-ribonucleoside Phosphoramidites Using MePOM and POM groups for probing RNA catalysis (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Harusawa, H. Yoneyama, D. Fujisue, M. Nishiura, M. Fujitake, Y. Usami, Z. Zhao, S. A. McPhee, T. J. Wilson, D. M. Lilley
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 53 ページ: 5891-5894
• [雑誌論文] Heck-Mizoroki Reaction of 4-Iodo-1H-pyrazoles (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Usami, H. Ichikawa, S. Harusawa
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 83 ページ: 827-835
• [雑誌論文] Synthesis of Imidazole C_1- and C_3-Ribonucleoside Phosphoramidites for Probing Catalytic Mechnism in Ribozyme (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Harusawa, K. Fujii, M. Nishiura, L. Araki, Y. Usami, Z. Zhao, D. M. J. Lilley
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 83 ページ: 2041-2055
• [雑誌論文] イミダゾールC-ヌクレオシドホスホロアミダイトのマススペクトル測定の実際 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤嶽美穂代、春沢信哉
  • 雑誌名: 大阪薬科大学紀要 巻: Vol 5 ページ: 49-57
• [雑誌論文] Synthesis of Two Estradiol-imidazole C-Ribonucleoside Hybrid Compounds Exhibiting Inhibitory Effects Against Type 1 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase (2010)
  • 著者名/発表者名: Harusawa, C. Kojima, K. Fujii, Y. Yamashita, T. Tanaka, L. Araki, T. Yoshimura, M. Sakaguchi, Y. Usami, M. Takaoka
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 81 ページ: 2817-283
• [雑誌論文] Efficient Synthesis of 2'-O-Cyanoethylated Imidazole C-Ribonucleoside Phosphoramidite : A Practical Building Block for Probing the Catalytic Mechnism of Ribozymes (2010)
  • 著者名/発表者名: L. Araki, Z. Zhao, D. M. Lilley, S. Harusawa
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 81 ページ: 1861-1869
• [雑誌論文] 生体機能性分子を目的としたイミダゾールC-ヌクレオシドの合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 荒木理佐、春沢信哉
  • 雑誌名: 研究薬学雑誌 巻: 130 ページ: 1707-1724
• [雑誌論文] Synthesis of Novel C4-Linked C_2-Imidazole Ribonucleoside Phosphoramidite and Its Application to Probing the Catalytic Mechanism of a Ribozyme (2009)
  • 著者名/発表者名: L. Araki, K. Morita, M. Yamaguchi, Z. Zhao, T.J. Wilson, D. M. Lilley, S. Harusawa
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 74 ページ: 2350-2356
• [雑誌論文] ヒスタミンH4受容体リガンドの開発とその現状 (2009)
  • 著者名/発表者名: 春沢信哉、荒木理佐
  • 雑誌名: 大阪薬科大学紀要 巻: Vol 3 ページ: 65-78
• [学会発表] Synthesis of C4-linked C_0- and C_2-imidazole 2'-deoxyribonucleoside phosphoramidites and imidazole effects on DNA base paring (2014)
  • 著者名/発表者名: S. Harusawa
  • 学会等名: 15th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 20140624-27
• [学会発表] S-アルキル-N-アルキルイソチオウレアの効率的合成法とヒト/ラット選択的ヒスタミンH3アンタゴニストの創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 米山弘樹
  • 学会等名: 第12回次世代を担う有機化学シンポジュウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140523-24
• [学会発表] シアノホスフェートからα-アジドテトラゾールの生成とその反応性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 沼田雅博
  • 学会等名: 日本薬学会134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] ヒスタミンH_3受容体アンタゴニストのためのS-アルキル-N-アルキルイソチオウレア誘導体の改良合成法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上村健司
  • 学会等名: 日本薬学会134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] イミダゾール2'-デオキシリボヌクレオシドホスホロアミダイトの合成とイミダゾール含有オリゴマーの基礎研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 米山弘樹
  • 学会等名: 日本薬学会134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] ヒトH_3RアンタゴニストOUP186のヒト/ラット種選択性に関する分子モデリング研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 春沢信哉
  • 学会等名: 第17回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: 松江
  • 年月日: 20131122-23
• [学会発表] 強力かつヒト/ラット選択的ヒスタミンH_3受容体アンタゴニストOUP-186の合成、薬理学的評価及び分子モデリング解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 春沢信哉
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジュウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20131120-22
• [学会発表] Synthesis of New Types of Azole C_2-Ribonucleoside Phosphoramidites for Probing RNA Catalysis (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Yoneyama
  • 学会等名: 14th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20131021-24
• [学会発表] Efficient Transformation of Inactive Nitriles into 5-Substituted-1H-tetrazoles using Microwave Irradiation and their Applications (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Harusawa
  • 学会等名: 14th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: Viena, Austria
  • 年月日: 20130626-29
• [学会発表] MWを用いる不活性ニトリルから5-アルキル-1H-テトラゾールの効率合成とRNA機能性分子への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 米山弘樹
  • 学会等名: 第11回次世代を担う有機化学シンポジュウム
  • 発表場所: 東京、長井記念ホール
  • 年月日: 20130524-25
• [学会発表] OUP-186を用いるヒトとラットのヒスタミンH3受容体の違いについての考察○ (2013)
  • 著者名/発表者名: 曲田拓司
  • 学会等名: 日本薬学会133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] トリアゾールC-ヌクレオシドホスホロアミダイトの合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤末大貴
  • 学会等名: 日本薬学会133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] リボザイム触媒機構解明のためのトリアゾールC_2-リボヌクレオシドホスホロアミダイト合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 米山弘樹
  • 学会等名: 日本薬学会133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130327-30
• [学会発表] リボザイム触媒機構解明のためのイミダゾール/トリアゾール(E)-ビニールリボヌクレオシドホスホロアミダイトの合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 米山弘樹
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 同志社女子大・薬
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] E_2-イミダゾール-C_2-ヌクレオシドハイブリッド化合物の合成とヒト乳癌細胞に対する増殖抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 沼田雅博
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 同志社女子大・薬
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] マイクロウエーブを活用した2,3の機能性分子の合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 春沢信哉
  • 学会等名: 第31回Microwave Surgery研究会
  • 発表場所: 大阪大学中之島センター
  • 年月日: 20121108-09
• [学会発表] POM及びMePOM基を用いるテトラゾールC_nホスホロアミダイトの合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米山弘樹
  • 学会等名: 第38回反応と合成の進歩シンポジュウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121105-06
• [学会発表] OUP-186: Histamine H3 receptor antagonist nonactive in rat but specifically potent in human (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Harusawa
  • 学会等名: 13th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
  • 年月日: 20120626-29
• [学会発表] 5-置換テトラゾールの効率合成とN(2)-位置選択的保護の研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米山弘樹
  • 学会等名: 日本薬学会132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] Me-POM基を用いるテトラゾールC-ヌクレオシドホスホロアミダイトの合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤末大貴
  • 学会等名: 日本薬学会132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] S-アルキル-N-アルキルイソチオウレア構造を持つ非イミダゾール系ヒスタミンH3アンタゴニストの創薬研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 曲田拓司
  • 学会等名: 日本薬学会132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 20120328-31
• [学会発表] リボザイム触媒機構解明のためのテトラゾールリボヌクレオシドホスホロアミダイト合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米山弘樹
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 2012-10-22
• [学会発表] Synthesis and Evaluation of Potent Non-imidazole Histamine H_3 Antagonists Based on S-Alkyl-N-alkylisothiourea Structure (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Yoneyama
  • 学会等名: AIMECS 11
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20111129-1202
• [学会発表] S-アルキル-N-アルキルイソチオウレア構造を持つ非イミダゾール系ヒスタミンH_3受容体アンタゴニストの創製研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 曲田拓司
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] リボザイムの触媒機構解明のためのイミダゾールC_1- and C_3-リボヌクレオシドホスホロアミダイト合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西村昌慶
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] β-イミダゾールC-ヌクレオシドからヒスタミンH3受容体リガンドを作る (2011)
  • 著者名/発表者名: 春沢信哉
  • 学会等名: CPhI Japan 2011 Osaka
  • 発表場所: インテックス大阪
  • 年月日: 2011-07-13
• [学会発表] 組み換えヒト17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1)の作成とこれを利用した新規乳癌治療薬の活性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 芳村利信
  • 学会等名: 日本薬学会130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-30
• [学会発表] リボースとC4-イミダゾール間にC1スペサーを持つホスホロアミダイトの合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藤井健介
  • 学会等名: 日本薬学会130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-30
• [学会発表] 乳癌増殖抑制を目的としたエストラジオール-イミダゾールC-ヌクレオシド組合せ化合物の合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山下悠作
  • 学会等名: 第60回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 近畿大学
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] 2'-O-シアノエチル基を用いたイミダゾールC-ヌクレオシドホスホロアミダイトの合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 荒木理佐
  • 学会等名: 日本薬学会129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-28
• [学会発表] リボースとC4-イミダゾール環にC1及びC3スペサーを持つホスホロアミダイトの合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤井健介
  • 学会等名: 第59回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 近畿大学
  • 年月日: 2009-10-24
• [図書] 有機医薬品合成化学ターゲット分子の合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 春沢信哉, 他
  • 総ページ数: p333 (p145-172)
  • 出版者: 廣川書店
• [備考]
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/yukiyakukagaku.html