肝癌幹細胞に対する癌免疫治療とその分子機構の解析

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590841
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 巽 智秀 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (20397699)
• 研究分担者: 竹原 徹郎 大阪大学, 医学系・研究科, 准教授 (70335355)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 肝癌 / 癌幹細胞 / 癌免疫

研究概要

肝癌幹細胞の免疫学的解析を行った。癌幹細胞マーカーであるCD133陽性肝癌細胞は、MMP-2やADAM9の活性が高いために浸潤能やVEGF産生能が高くかつNK活性に抵抗性であった。また血清FGF-2の発現は慢性肝疾患の進展で低下傾向を示し、FGF-2により肝癌細胞のNK活性に対する感受性が増大した。さらにα-fetoproteinは樹状細胞のIL-12産生を制御することでNK細胞活性化を抑制することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2 enhances NK sensitivity of hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsunematsu H, Tatsumi T(2番目), Takehara T(11番目)(他8名)
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130 ページ: 356-364
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-fetoprotein impairs activation of NK cells by inhibiting the function of dendritic cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Tatsumi T(2番目), Takehara T(10番目)(他7名)
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 165 ページ: 211-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delayed-onset caspase-dependent massive hepatocyte apoptosis upon Fas activation in Bak/ Bax-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T(2番目), Tatsumi T(8番目)(他12名)
  • 雑誌名: Hepatology ページ: 240-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternations in microRNA expression profile in HCV-infected hepatoma cells : Involvement of miR-491 in regulation of HCV replication via PI3 kinase/ Akt pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Tatsumi T(2番目), Takehara T(11番目)(他8名)
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 412 ページ: 92-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increases in p53 expression induce CTGF synthesis by mouse and human hepatocytes and result in liver fibrosis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T(2番目), Tatsumi T(10番目)(他18名)
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 3343-3356
  • 査読あり
• [雑誌論文] BH3-only activator proteins Bid and Bim are dispensable for Bak/ Bax-dependent thrombocyte apoptosis induced by Bcl-xL deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T(2番目), Tatsumi T(9番目)(他10名)
  • 雑誌名: J Bio Chem 巻: 286(16) ページ: 13905-13913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of STAT3-regulated hepatic soluble factors in attenuation of stellate cell activity and liver fibrogenesis in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigekawa M, Takehara T(2番目), Tatsumi T(9番目)(他10名)
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 406 ページ: 614-620
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-galactosylceramide activates antitumor immunity against liver tumor (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi T(1番目), Takehara T(2番目)(他7名)
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 160-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amino acid substitution in the core protein has no impact on relapse in hepatitis C genotype 1 patients treated with peginterferon and ribavirin (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Tatsumi T(14番目), Takehara T(18番目)(他16名)
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 83 ページ: 419-427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus-specific CD8+ T cell frequencies are associated with the responses of pegylated interferon-αand ribavirin combination therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi T(1番目), Takehara T(2番目)(他8名)
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 30-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Bcl-xL inhibitor, ABT-737, efficiently induces apoptosis and suppresses growth of hepatoma cells in combination with sorafenib (2010)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T(2番目), Tatsumi T(9番目)(他11名)
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 52 ページ: 1310-1321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of invariant natural killer T cells deteriorates liver inflammation and fibrosis in mice fed high-fat diet (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Takehara T(2番目), Tatsumi T(10番目)(他11名)
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 45 ページ: 1247-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered interferon-α-signaling in natural killer cells from patients with chronic hepatitis C virus infection (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Takehara T(2番目), Tatsumi T(7番目)(他7名)
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 53 ページ: 424-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations in hepatitis B virus nucleotide sequences in a chronic virus carrier from immunotolerant to immunoactive phase (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa K, Takehara T(2番目), Tatsumi T(3番目), (他8名)
  • 雑誌名: Biochemi Biophys Res Commun 巻: 394 ページ: 574-580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatal exacerbation of type B chronic hepatitis trigged by changes in relaxed circular viral DNA synthesis and virion secretion (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa K, Takehara T(2番目), Tatsumi T(14番目)(他13名)
  • 雑誌名: Biochemi Biophys Res Commun 巻: 394 ページ: 87-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib inhibits the shedding of major histocomaptibility complex class I-related chain A on hepatocellular cacrcinoma cells by down-regulating a disintegrin and metalloproteinase 9 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T(2番目), Tatsumi T(3番目)(他4名)
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 51 ページ: 1264-1273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombocytopenia exacerbates cholestasis-induced liver fibrosis in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T(2番目), Tatsumi T(8番目)(他11名)
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 138 ページ: 2487-2498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of CD133 confers malignant potential by regulating metalloproteinases in human hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Tatsumi T(2番目), Takehara T(3番目)(他6名)
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 52 ページ: 872-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] EphA2-derived peptide vaccine with amphiphilic poly(γ-gulutamic acid) nanoparticles elicits antitumor effect against mouse liver tumor (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Tatsumi T(2番目), Takehara T(3番目)(他9名)
  • 雑誌名: EphA2-derived peptide vaccine with amphiphilic poly(γ-gulutamic acid) nanoparticles elicits antitumor effect against mouse liver tumor 巻: 59 ページ: 759-767
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3 signaling within hepatocyte is required for anemia of inflammation in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamori R, Takehara T(2番目), Tatsumi T(3番目)(他5名)
  • 雑誌名: J Gastroenterology 巻: 45 ページ: 244-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] The let7 family of microRNAs inhibits Bcl-xL expression and potentiates sorafenib-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Takehara T(2番目), Tatsumi T(7番目)(他10名)
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 52 ページ: 698-704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticancer chemotherapy inhibits MHC Class I-related chain A ectodomain shedding by downregulating ADAM10 expression in hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Takehara T(2番目), Tatsuumi T(3番目)(他6名)
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 69 ページ: 8050-8057
  • 査読あり
• [雑誌論文] BH3-only protein Bid participates in the Bcl-2 network in healthy liver cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T(2番目), Tatsumi T(7番目)(他12名)
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 50 ページ: 1972-1980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mcl-1 and Bcl-xL cooperatively maintain integrity of hepatocytes in developing and adult liver (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikita H, Takehara T(2番目), Tatsumi T(14番目)(他12名)
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 50 ページ: 1217-1226
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated liver dendritic cells generates strong acquired immunity inα-galactosylceramide treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasakawa A, Tatsumi T(2番目), Takehara T(3番目)(他6名)
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 50 ページ: 1155-1162
  • 査読あり
• [学会発表] Multi-kinase inhibitor sorafenib induces autophagy which confers anti-cancer drug resistance to human hepatoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Tatsumi T, Takehara T(他9名)
  • 学会等名: 第62回米国肝臓学会
  • 発表場所: 米国サンフランシスコ
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] Interferon-αsuppresses hepatitis B virus enhancer II activity via PKC pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Nawa T, Tatsumi T, Takehara T(他9名)
  • 学会等名: 第62回米国肝臓学会
  • 発表場所: 米国サンフランシスコ
  • 年月日: 2011-11-07
• [学会発表] 持続的な肝細胞アポトーシスは肝発癌を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、巽智秀、竹原徹郎
  • 学会等名: JDDW2011(第19回日本消化器関連学会週間、第53回消化器病学会大会、第15回肝臓学会大会、第9回消化器外科学会大会、第82回消化器内視鏡学会総会)
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] 疎水化ポリγ-グルタミン酸ナノ粒子の癌抗原ペプチドワクチンにおけるアジュバントとしての有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 明田寛史、巽智秀、竹原徹郎(他17名)
  • 学会等名: JDDW2011(第19回日本消化器関連学会週間、第15回肝臓学会大会)
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] IFNαはB型肝炎ウイルスのエンハンサー2の転写活性を阻害する (2011)
  • 著者名/発表者名: 名和誉敏、巽智秀、竹原徹郎(他4名)
  • 学会等名: JDDW2011(第19回日本消化器関連学会週間、第15回肝臓学会大会)
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] 肝細胞におけるp53の活性化は肝に線維化を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 小玉尚宏、竹原徹郎、巽智秀(他10名)
  • 学会等名: 第47回肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] Bak/ BaxダブルノックアウトマウスにおけるFasの活性化はカスパーゼ依存的な遅発性肝細胞死を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 疋田隼人、巽智秀、竹原徹郎(他9名)
  • 学会等名: 第47回肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] 炎症性サイトカインInterleukin-1βは肝細胞癌の先天免疫回避に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 巽智秀、竹原徹郎(他1名)
  • 学会等名: 第47回肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] C型慢性肝炎のPEG-IFN/ RBV併用治療における治療効果とC型肝炎ウイルス特異的細胞傷害性T細胞(CTL)免疫反応の関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 巽智秀、竹原徹郎(他6名)
  • 学会等名: 第47回肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] A crucial role of hepatocyte p53 in liver fibrogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kodama T, Takehara T, Tatsumi T, (他10名)
  • 学会等名: DDW2011/ AGA/ AASLD
  • 発表場所: 米国シカゴ
  • 年月日: 2011-05-11
• [学会発表] The role of IFN-STAT1 signal transduction on inhibition of HCC development (2010)
  • 著者名/発表者名: Hosui A, Takehara T, Tatsumi T(他9名)
  • 学会等名: 第61回米国肝臓学会
  • 発表場所: 米国ボストン
  • 年月日: 2010-10-30
• [学会発表] CD133陽性肝癌細胞のmetalloproteinaseによる制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 巽智秀、竹原徹郎(他1名)
  • 学会等名: JDDW2010(第18回日本消化器関連学会週間、第52回消化器病学会大会)
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] 血小板による肝線維化抑制機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小玉尚宏、竹原徹郎、巽智秀(他8名)
  • 学会等名: JDDW2010(第18回日本消化器関連学会週間、第52回消化器病学会大会)
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2010-10-14
• [学会発表] CD133陽性肝細胞癌はmetalloproteinaseを制御しその生存に有利な環境を作る (2010)
  • 著者名/発表者名: 巽智秀、竹原徹郎(他7名)
  • 学会等名: 第69回癌学会総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] Sorafenibは肝細胞癌のADAM9は抑制することでMICAのsheddingを制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: 甲賀啓介、巽智秀、竹原徹郎(他6名)
  • 学会等名: 第69回癌学会総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2010-09-21
• [学会発表] α-fetoproteinによる先天免疫活性化抑制機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本政司、巽智秀、竹原徹郎(他7名)
  • 学会等名: 第46回肝臓学会総会
  • 発表場所: 山形県山形市
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] Anti-cancer chemotherapy enhances NK sensitivity by inhibiting MICA ectodomain shedding in human hepatocellular carcinoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Kohga K, Tatsumi T, Takehara T(他4名)
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] α-fetoprotein impairs NK activity by inhibiting dendritic cell function (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Tatsumi T, Takehara T(他4名)
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Interferon-α-signaling in natural killer cells is impaired in chronic hepatitis C virus infection (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyagi T, Takehara T, Tatsumi T, (他4名)
  • 学会等名: 第60回米国肝臓学会
  • 発表場所: 米国ボストン
  • 年月日: 2009-11-02
• [学会発表] 肝細胞癌におけるNK活性化レセプターリガンドMICA分泌(shedding)の分子機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 甲賀啓介、竹原徹郎、巽智秀(他12名)
  • 学会等名: 第45回肝臓学会総会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 血小板減少は胆汁鬱滞性肝障害における肝繊維化を増悪させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 小玉尚宏、竹原徹郎、巽智秀(他10名)
  • 学会等名: 第45回肝臓学会総会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2009-06-04