動脈硬化モデルのインスリン抵抗性・脂肪組織異常改善効果としてのAT2受容体機能

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21590956
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 岩井 将 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00184854)
• 研究分担者: 堀内 正嗣 愛媛大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40150338)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• キーワード: 動脈硬化 / アンジオテンシン / 受容体 / インスリン抵抗性 / 脂肪組織

研究概要

我々は、動脈硬化モデルであるApoEKOマウスとAT2KOマウスを交配させることにより作製したAT2/ApoEKOマウスを用い、これらのマウスにおける動脈硬化性病変や脂肪組織変化をAT2受容体機能に注目して解析した。AT2/ApoEKOマウスでは、ApoEKOマウスに比べて、動脈硬化性病変の増強、血中コレステロール濃度の上昇に加え、脂肪組織では重量増加、脂肪細胞肥大化が認められ、脂肪細胞分化関連因子またインスリンシグナル関連因子、グルコース輸送タンパクの発現が低下した。さらに、胆汁中へのコレステロール排泄も低下した。これらの結果から、AT2受容体の刺激が、脂肪細胞機能の改善やコレステロール代謝の改善をもたらし、メタボリック症候群などの代謝疾患の治療に有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Renin inhibitors inhibited the activity of recombinant human renin but not activity in healthy human plasma (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Senba I, Kanno H, Nakaoka H, Inaba S, Horiuchi M
  • 雑誌名: Clinical Laboratory 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nifedipine, a calcium-channel blocker, attenuated glucose intolerance and white adipose tissue dysfunction in type 2 diabetic KK-Ay mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Kanno H, Inaba S, Senba I, Sone H, Nakaoka H, Horiuchi M
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 24 ページ: 169-174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporary Treatment With AT1 Receptor Blocker, Valsartan, From Early Stage of Hypertension Prevented Vascular Remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Furuno M, Kanno H, Senba I, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 24(5) ページ: 550-556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of AT2 receptor dysfunction in age-related gender difference in vascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Okumura M, Iwai M, Nakaoka H, Sone H, Kanno H, Senba I, Ito M, Horiuchi M
  • 雑誌名: J Am Soc Hypertens 巻: 5 ページ: 76-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irbesartan increased PPARγactivity in vivo in white adipose tissue of atherosclerotic mice and improved adipose tissue dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Kanno H, Senba I, Nakaoka H, Moritani T, Horiuchi M
  • 雑誌名: Irbesartan increased PPARγactivity in vivo in white adipose tissue of atherosclerotic mice and improved adipose tissue dysfunction 巻: 406 ページ: 123-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of angiotensin-converting enzyme 2 in cardiac hypertrophy induced by nitric oxide synthase inhibition (2011)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Furuno M, Kanno H, Senba I, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 29 ページ: 2236-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct renin inhibition improved insulin resistance and adipose tissue dysfunction in type 2 diabetic KK-Ay mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Kanno H, Tomono Y, Inaba S, Senba I, Furuno M, Mogi M, Horiuchi M
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 28 ページ: 1471-1481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exaggeration of focal cerebral ischemia in transgenic mice carrying human renin and human angiotensinogen genes (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Tomono Y, Senba I, Furuno M, Kanno H, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 雑誌名: Stroke 巻: 40(2) ページ: 597-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of Vascular Injury by Combination of an AT1 Receptor Blocker, Olmesartan, with Various Calcium Antagonists (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Tomono Y, Senba I, Furuno M, Kanno H, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 22(2) ページ: 145-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous Activation of Renin-Angiotensin System Impairs Cognitive Function in Renin/Angiotensinogen Transgenic Mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Inaba S, Iwai M, Furuno M, Tomono Y, Kanno H, Senba I, Okayama H, Mogi M, Higaki J, Horiuchi M
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 53 ページ: 356-362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of glucose intolerance by combination of pravastatin and olmesartan in type 2 diabetic KK-Ay mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanno H, Iwai M, Inaba S, Senba I, Tomono Y, Mogi M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 32 ページ: 706-711
  • 査読あり
• [雑誌論文] AT2 receptor deficiency attenuates adipocyte differentiation and decreases adipocyte number in atherosclerotic mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Tomono Y, Inaba S, Kanno H, Senba I, Mogi M, Horiuchi M
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 22 ページ: 784-791
  • 査読あり
• [学会発表] 心組織の生後発達過程におけるACE2-Angiotensin-(1-7)-Mas axisの病態生理学的役割:ACE2遺伝子欠損マウスを用いた検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森谷友造、岩井將、菅野晴美、檜垣高史、石井榮一、堀内正嗣
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] 動脈硬化マウスにおけるコレステロール排出に及ぼすアンジオテンシンII受容体サブタイプの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩井將、菅野晴美、中岡裕智、森谷友造、堀内正嗣
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20111020-22
• [学会発表] Effect of AT1 or AT2 Receptor Deficiency on Cholesterol Excretion in Aplipoprotein E-null Mice Treated with High Cholesterol Diet (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaru Iwai, Hisako Sone, Harumi Kanno, Izumi Senba, Hirotomo Nakaoka, Tomozo Moritani, Masatsugu Horiuchi
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20110920-24
• [学会発表] Inhibition of ACE2-Angiotensin-(1-7)-Mas Axis in Vascular Remodeling after Cuff Placement and Stimulation of ACE2 Expression by AT1 Receptor Blockade (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaru Iwai, Hirotomo Nakaoka, Harumi Kanno, Izumi Senba, Tomozo Moritani, Masatsugu Horiuchi
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20110920-24
• [学会発表] Deletion of the angiotensin II type 1a receptor prevents atherosclerotic plaque rupture (2010)
  • 著者名/発表者名: Jun Aono, Jun Suzuki, Akiyoshi Ogimoto, Hideki Okayama, Masaru Iwai, Masatsugu Horiuchi, Jitsuo Higaki
  • 学会等名: 83rd Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA.(Oral)
  • 年月日: 20101113-17
• [学会発表] 脂肪組織とレニン-アンジオテンシン系 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩井將
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会(シンポジウム)
  • 年月日: 20101015-17
• [学会発表] 炎症性血管リモデリングにおけるACE2の役割とARBの作用との関連性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩井將、中岡裕智、菅野晴美、稲葉慎二、堀内正嗣
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101015-17
• [学会発表] 動脈硬化マウスの脂肪組織異常に対するイルベサルタンの抑制作用と脂肪組織PPARγ活性化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩井將、菅野晴美、中岡裕智、稲葉慎二、堀内正嗣
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101015-17
• [学会発表] Effect of Calcium Channel Blocker on Glucose Intolerance and Adipose Tissue Dysfunction in Type 2 Diabetic KK-Ay Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaru Iwai, Harumi Kanno, Shinji Inaba, Izumi Senba, Hisako Sone, Hirotomo Nakaoka, Masatsugu Horiuchi
  • 学会等名: 19th Scientific Meeting International Society of Hypertension
  • 発表場所: Vancouver, Canada.(Oral)
  • 年月日: 20100926-30
• [学会発表] Possible Involvement of ACE2-Angiotensin(1-7)-Mas Axis in Inflammatory Vascular Remodeling after Cuff Placement (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaru Iwai, Hirotomo Nakaoka, Hisako Sone, Harumi Kanno, Izumi Senba, Shinji Inaba, Masatsugu Horiuchi
  • 学会等名: 19th Scientific Meeting International Society of Hypertension
  • 発表場所: Vancouver, Canada.(Oral, Symposium)
  • 年月日: 20100926-30
• [学会発表] Role of Renin-Angiotensin System in Metabolic Syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Masaru Iwai
  • 学会等名: JES Sponsored Symposium, The 14th International Congress of Endocrinology(ICE2010)
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 2型糖尿病モデルマウスの耐糖能異常と脂肪組織変化に対するカルシウムチャネルブロッカーの改善作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 岩井將、稲葉慎二、菅野晴美、古野めぐみ、中岡裕智、茂木正樹、堀内正嗣
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大津
  • 年月日: 20091001-03
• [図書] AT1受容体高血圧ナビゲーター第3版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 岩井將, 堀内正嗣
  • 総ページ数: 78-79
  • 出版者: メディカルレビュー社