組織特異的遺伝子改変マウスを用いた皮膚腫瘍形成における膜型上皮細胞成長因子の解析

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21591434
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 白方 裕司 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (50226320)
• キーワード: 遺伝子改変 / マウス / HB-EGF / EGFR / carcinogenesis / テトラサイクリン / トランス活性化 / shedding阻害

研究概要

表皮の増殖・分化は多くの細胞成長因子により制御されており、最も重要なものはEGFファミリーである。我々が作製した表皮特異的HB-EGFノックアウトマウスは、外見は正常であるが創傷治癒が遅延し、HB-EGFは創傷治癒機転の早期に誘導されることを見いだした。皮膚悪性腫瘍形成においてもHB-EGFが重要な働きをしているのではないかと考え、化学発癌と紫外線発癌におけるHB-EGFの役割について明らかにすることを目的とした。本年度はテトラサイクリン誘導型HB-EGFトランスジェニックマウスを2種類(遊離型HB-EGFを発現するマウスと、酵素により遊離型に切断されない膜型HB-EG)を作製した。表皮特異的に発現誘導させるため、ケラチン5プロモーターTetOnトランスジェニックマウスを作製し、これらのマウスを交配し表皮特異的テトラサイクリン誘導型HB-EGFトランスジェニックマウスを作製した。このマウスを出生時から30週齢まで観察したが、ドキシサイクリン非投与では皮膚の明らかな異常は認めなかった。12週齢からドキシサイクリン配合餌に変更したマウスでは投与2週後頃より皮膚の肥厚がみられるようになり紅斑、鱗屑と過角化がみられた。組織学的検索では過角化、錯角化、表皮の肥厚と真皮内炎症性細胞浸潤が認められ、尋常性乾癬の病変と類似していた。このマウスを増やしTPAを用いた化学発癌と紫外線照射による発癌について検討する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Auto- and cross-induction by betacellulin in epidermal keratinocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Tokumaru S, Sayama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 58 ページ: 162-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory mediator TAK1 regulates hair follicle morphogenesis and anagen induction shown by using keratinocyte-specific TAK1-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Kajiya K, Sugawara K, Sato S, Hirakawa S, Shirakata Y, Hanakawa Y, Dai X, Ishimatsu-Tsuji Y, Metzger D, Chambon P, Akira S, Paus R, Kishimoto J, Hashimoto K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: e11275
  • 査読あり
• [雑誌論文] E2 Polyubiquitin-conjugating enzyme Ubc13 in keratinocytes is essential for epidermal integrity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Yamamoto M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Hirakawa S, Dai X, Tohyama M, Tokumaru S, Shin MS, Sakurai H, Akira S, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 285 ページ: 30042-30049
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγ mediates innate immunity by regulating the 1α,25-dihydroxyvitamin D3 induced hBD-3 and cathelicidin in human keratinocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dai X, Sayama K, Tohyama M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yang L, Hirakawa S, Hashimoto K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 60 ページ: 179-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of epidermal keratinocytes by growth factors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 59 ページ: 73-80
  • 査読あり
• [学会発表] Deletion of SOCS3 in the epidermis causes impaired skin wound healing in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Yang L, Tsuda T, Tohyama M, Miyawaki S, Kameda K, Sayama K, Yoshimura A, Hashimoto K
  • 学会等名: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 20100908-20100911
• [学会発表] Successful treatment of severe pemphigus vulgaris with high-dose intravenous immunoglobulin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Ishikawa M, Murakami S, Hashimoto K
  • 学会等名: 9^<th> Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • 発表場所: Weimar, Germany
  • 年月日: 20100609-20100612