創傷治癒血管新生の「質」を規定するメカニズムの解析

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21689047
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 形成外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 久保田 義顕 慶應義塾大学, 医学部, 特任講師 (50348687)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2012
• キーワード: 創傷治癒 / 血管 / マクロファージ / 形態学

研究概要

血管の密度、つまり血管の「量」そのものは組織への酸素運搬能という血管本来の機能、即ち血管の「質」と相関しないことがわかりつつある。本研究は皮膚創傷組織において、この血管の「質」を規定する分子メカニズムを明らかにするために行われた。申請者は創傷組織のホールマウント血管染色技術を新たに確立し、そのダイナミクスの観察を可能にした。これにより血管増生よりむしろ血管の拡張が、その「質」を規定する主要な因子であることを見出した。また、種々の遺伝子改変マウスの解析により、貪食細胞の一つとして知られるマクロファージが血管の拡張、ひいては血流の増大に密接に関与することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Pathological neoangiogenesis depends on oxidative stress regulation by ATM. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Nakamura-Ishizu A, Otsu K, SudaT and *Kubota Y.
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 18(8) ページ: 1208-1216
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2012/kr7a4300000artgk.html
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: *Kubota Y.
  • 雑誌名: Keio J Med. 巻: 61(2) ページ: 47-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] The formation of an angiogenic astrocyte template is regulated by the neuroretina in a HIF-1-dependent manner. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Kurihara T, Okuno Y, Ozawa Y, Kishi K, Goda N, Tsubota K, Okano H, Suda T and *Kubota Y.
  • 雑誌名: Dev Biol 巻: 363(1) ページ: 106-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide identification of endothelial cell-enriched genes in the mouse embryo (2012)
  • 著者名/発表者名: Takase H, Matsumoto K, Yamadera R, Kubota Y, Otsu A, Suzuki R, Ishitobi H, Mochizuki H, Kojima T, Takano S, UchidaK, Takahashi S, and *Ema M
  • 雑誌名: Blood 巻: 120(4) ページ: 914-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular matrix protein Tenascin-C is required in the bone marrow microenvironment primed for hematopoietic regeneration. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Okuno Y, Omatsu Y, Okabe K, Morimoto J, Uede T, Nagasawa T, Suda T and *Kubota Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(23) ページ: 5429-5437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and function of mouse tissue resident vascular precursors marked by myelin protein zero. (2011)
  • 著者名/発表者名: *Kubota Y, Takubo K, Hirashima M, Nagoshi N, Kishi K, Okuno Y,Nakamura-Ishizu A, Sano K, Murakami M,Ema M, Omatsu Y, Takahashi S, Nagasawa T, Shibuya M, Okano H and *Suda T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208(5) ページ: 949-60
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2011/kr7a4300000685ib-att/110511_2.pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived cells serve as pro-angiogenic macrophages but notendothelial cells in wound healing. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, Nakamura-Ishizu A, Kishi K, Suda T and *Kubota Y.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117(19) ページ: 5264-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphere formation restores and confers hair-inducing capacity in cultured mesenchymal cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Okabe K, Kubota Y, Nakamura-Ishizu A, Nakajima H and *Kishi K.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 20(8) ページ: 679-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascularity of nongynecological leiomyosarcoma depends on colony-stimulating factor 1 but not on vascular endothelial growth factor (2011)
  • 著者名/発表者名: *Kubota Y and Suda T
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179(4) ページ: 1591-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] von Hippel-Lindau protein regulates transition from fetal to adult circulatory system in retina (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Kubota Y (equally first author), Ozawa Y, Takubo K, Noda K, Simon MC, Johnson RS, Suematsu M, Tsubota K, Ishida S, Goda N, *Suda T and *Okano H.
  • 雑誌名: Development 巻: 137 ページ: 1563-1571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial protein C receptor-expressing hematopoietic stem cells reside in the perisinusoidal niche in fetal liver. (2010)
  • 著者名/発表者名: *Iwasaki H, Arai F, Kubota Y, Dahl M and*Suda T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 116(4) ページ: 544-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the HIF-1alpha Level Is Essential for Hematopoietic Stem Cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: *Takubo K, Goda N, Yamada W, Iriuchishima H, Ikeda E, Kubota Y, Shima H, Johnson RS, Hirao A, Suematsu M,*Suda T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 7(3) ページ: 391-402
  • 査読あり
• [雑誌論文] M-CSF inhibition selectively targets pathological angiogenesis andlymphangiogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: *Kubota Y, Takubo K, Shimizu T, Ohno H,Kishi K, Shibuya M, Saya H and *Suda T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 206 ページ: 1089-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feedback mechanism between blood vessels and astrocytes in retinal vascular development. (2009)
  • 著者名/発表者名: *Kubota Y and *Suda T.
  • 雑誌名: Trends Cardiovasc Med 巻: 19 ページ: 38-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective identification, isolation, and systemic transplantation of multipotent mesenchymal stem cells in murine bone marrow. (2009)
  • 著者名/発表者名: Morikawa S, Mabuchi Y, Kubota Y, Nagai Y, Niibe K, Hiratsu E, Suzuki S, Miyauchi-Hara C, Nagoshi N, Sunabori T, Shimmura S, Miyawaki A, Nakagawa T, Suda T, Okano H and *Matsuzaki Y
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 206 ページ: 2483-96
  • 査読あり
• [学会発表] Atm function in angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会 ワークショップ「ATMファミリーキナーゼの多様な制御機構と組織・動物種特異的な役割」
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] Neuroretinal regulation of vascular patterning. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y
  • 学会等名: Neuro-Vascular Wiring Symposium 2012
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
  • 年月日: 20121112-13
• [学会発表] 抗腫瘍血管新生療法の新規標的 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: Beyond VEGF blockade 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20120719-21
• [学会発表] 腫瘍血管特異的分子メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 千葉大学G-COEセミナー
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-12-17
• [学会発表] Oxidative stress in pathological angiogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y
  • 学会等名: Special Seminar in Biomedicum Helsinki.
  • 発表場所: Biomedicum Helsinki, Helsinki, Finland
  • 年月日: 2012-10-24
• [学会発表] Tumor angiogenesis and oxidative stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y.
  • 学会等名: Joint JSPS-Karolinska Institute (KI) Symposium.
  • 発表場所: Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] マウス毛乳頭血管発生のメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第2回細胞再生医療研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-07-29
• [学会発表] 血管パターニング制御機構と腫瘍血管新生. (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第39回NIH金曜会
  • 発表場所: Bethesda
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] Pathological neoangiogenesis depends on oxidative stress regulation by ATM. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y.
  • 学会等名: Mini Seminar in the Scripps Institute.
  • 発表場所: SanDiego, CA
  • 年月日: 2012-03-12
• [学会発表] Pathological neoangiogenesis depends on oxidative stress regulation by AT M (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会ワークショップ「Dynamic linkage of vascular system and organ functions -novel roles of blood vessels in health and disease」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111213-15
• [学会発表] Pathological neoangiogenesis depends on oxidative stress regulation by ATM. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y
  • 学会等名: The Second Pacific Symposium on Vascular Biology.
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 20111030-1102
• [学会発表] ATM drives pathological angiogenesis by suppressing oxidative stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y.
  • 学会等名: 9th Japan-Korea vascular biology symposium.
  • 発表場所: Busan, Korea
  • 年月日: 20110825-26
• [学会発表] Postnatal tissue-resident vascular precursor cells marked by myelin protein zero. (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 新学術領域「血管-神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構」班会議
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20110818-20
• [学会発表] Role of Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) in angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第7回Aso International Meeting
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20110729-31
• [学会発表] ATM-mediated suppression of oxidative stress is required for pathological neovascular expansion. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y.
  • 学会等名: 8th International Symposium on the Biology of Endothelial Cells.
  • 発表場所: 8th International Symposium on the Biology of Endothelial Cells.
  • 年月日: 20110615-18
• [学会発表] マクロファージのリンパ管新生における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第35回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110603-05
• [学会発表] マクロファージを標的としたリンパ浮腫治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕、貴志和生
  • 学会等名: 第54回日本形成外科学会総会・学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20110413-15
• [学会発表] 抗腫瘍血管新生療法の新規標的の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: Beyond VEGF blockade第42回 ニューロ・オンコロジィの会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] 形成外科と免疫組織学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕、貴志和生
  • 学会等名: 第20回日本形成外科基礎学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-06
• [学会発表] 抗腫瘍血管新生療法の新規標的の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第80回北里記念式 北里賞受賞講演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] ATM-mediated suppression of oxidative stress is required for pathological neovascular expansion (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 新学術領域「血管-神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構」班会議
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-01-18
• [学会発表] Role of macrophages in angiogenesis and lymphangiogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第18回 日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20101201-03
• [学会発表] M-CSF as a therapeutic target for tumor lymph/angiogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y
  • 学会等名: 5th Gordon Research Conference (Endothelial Cell Phenotypes In health & Disease).
  • 発表場所: Biddeford, ME
  • 年月日: 20100808-13
• [学会発表] 組織血管前駆細胞(tissue-resident vascular precursors)の同定と機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第11回 Organ Microcirculation Forum
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-04
• [学会発表] 網膜幹細胞の血管ネットワーク形成における役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 新学術領域「血管-神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構」キックオフミーティング
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] 血管・リンパ管新生におけるマクロファージの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第11回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] 血管・リンパ管新生におけるマクロファージの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第15回 血液科学セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091121-22
• [学会発表] M-CSF inhibition selectively targets pathological angiogenesis and lymphangiogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y
  • 学会等名: 5th International Conference on Tumor Microenvironment.
  • 発表場所: Versailles, France
  • 年月日: 20091020-24
• [学会発表] 発生期・腫瘍リンパ管新生におけるマクロファージの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第1回リンパ学に関する松本カンファランス
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20090821-22
• [備考]
  • URL: http://www.careerpath-prj.keio.ac.jp/kanrinmaru/scholar/kubota/index.html