研究課題
ニーマン・ピック病C型 (NPC) は中枢神経系障害および肝機能障害を主徴とする遺伝病であり、国の難病に指定されている。NPCの発症率は12万人に1人であり、多くの患者が幼少期に発症し、10歳前後で亡くなられる。NPCは細胞内コレステロール輸送を担う蛋白質 (NPC1またはNPC2) の欠損が原因で、細胞内にコレステロール及びスフィンゴ糖脂質が蓄積する。NPCの唯一の治療薬ミグルスタットはスフィンゴ糖脂質合成酵素の阻害薬であり、脳内のスフィンゴ糖脂質レベルを減少させ、神経脱落を抑制する。しかしながら、治療効果は限定的であり、より有効な治療戦略の開発が望まれている。本研究ではこれまでに、セラミド代謝酵素の阻害がNPCの治療につながることをNPC細胞やNPCマウスを用いた解析により見出している。そのため、本研究ではセラミド代謝酵素とNPC発症との関連性を解析し、NPCの病態発症機構を解明すること、また、セラミド代謝酵素を阻害する化合物の開発を試み、NPC治療薬を創出することを目指して研究を行っている。本年度は下記の研究成果を得た。・NPC患者に由来するiPS細胞から分化誘導した神経細胞において、セラミド代謝酵素の阻害がコレステロール蓄積を軽減することを明らかにした。また、セラミド代謝酵素の阻害は分化障害を軽減した。・セラミド代謝酵素に対して阻害効果を有する化合物を発見した。そこで、本化合物をリード化合物として誘導体を有機合成した。その結果、セラミド代謝酵素に対する阻害効果が約50倍高まった。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)
Eur J Pharmacol
巻: 966 ページ: 176366
10.1016/j.ejphar.2024.176366.
Biomed Pharmacother
巻: 160 ページ: 114405
10.1016/j.biopha.2023.114405.
Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids
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https://researchmap.jp/nakamura-hiroyuki
