慢性腎臓病の発症・進展機序の時空間的包括的理解の深化と治療戦略の構築

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21H02937
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
• 研究分担者: 長洲 一 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (40412176) ; 城所 研吾 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50435020) ; 角谷 裕之 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70509265)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / 内皮障害 / 血行動態変化 / 酸化ストレス / 繊維化

研究実績の概要

腎臓病は微小血行動態変化と非血行動態変化（炎症、線維化）により発症し、進展する。血行動態・非血行動態変化には相互連関が存在し、内皮障害は中核的な役割を果たすと考えるに至った。連関機序の時空間的な包括的理解の深化をめざし、腎臓病の有効な治療法開発につなげることを目標とする。内皮障害はROS/NO不均衡を特徴とする。これを起点として、糸球体、尿細管間質領域ともに、内皮/上皮病態連関が形成され、Keap-1/Nrf-2経路（酸化ストレス応答機序）、NLRP3-inflammasome経路（慢性炎症）、Wnt/β-catenin経路（線維化）を介して、微小血行動態変化、慢性炎症、線維化が輻輳して病態が形成され進行する。内皮障害がいかなる機序で、腎障害の2大基盤病態である血行動態変化と非血行動態変化（炎症、線維化）を惹起し、CKD発症と重症化に関与するのかを解明することを目的とする。
1)糸球体上皮・メサンジウム細胞上のTRPC5/6を介したCaイオン動態がGFR調節に関与することを発見した。TRPCチャネルはレドックスにより活性が調整されていることも発見した。Keap-1/Nrf-2経路は抗酸化作用を介して、TRPCチャネルを制御しGFR調節に関与する。
2）内皮/上皮病態連関の分子機序
①正常内皮機能はNLRP3-inflammasome経路（慢性炎症）を負に制御していることを明らかにした。②内皮機能障害によりこのブレーキが解除され、ROS/NO不均衡がメディエーターとして働き、炎症が惹起・増幅される（内皮/上皮病態連関）。③糸球体障害（ポドサイト障害）、尿細管間質障害の両者に内皮/上皮病態連関が関係することを明らかにした。eNOS/NO/cGMP/PKGが連携を仲介しており、内皮障害、ROS/NO不均衡、内皮/上皮病態連関の改善を介した治療戦略の構築へとつなげたい。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Oxidative stress and the role of redox signalling in chronic kidney disease. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kishi S, Nagasu H, Kidokoro K, Kashihara N.
  • 雑誌名: Nat Rev Nephrol. 巻: 20 ページ: 101-119
  • DOI: 10.1038/s41581-023-00775-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1β may be an indicator of peritoneal deterioration after healing of peritoneal dialysis-associated peritonitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirano A, Kadoya H, Yamanouchi Y, Kishi S, Sasaki T, Kashihara N.
  • 雑誌名: BMC Nephrol. 巻: 24 ページ: 374
  • DOI: 10.1186/s12882-023-03431-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insights into the Regulation of GFR by the Keap1-Nrf2 Pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kidokoro K, Kadoya H, Cherney DZI, Kondo M, Wada Y, Umeno R, Kishi S, Nagasu H, Nagai K, Suzuki T, Sasaki T, Yamamoto M, Kanwar YS, Kashihara N.
  • 雑誌名: Kidney360. 巻: 4 ページ: 1454-1466
  • DOI: 10.34067/KID.0000000000000171.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the inflammasome drives peritoneal deterioration in a mouse model of peritoneal fibrosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadoya H, Hirano A, Umeno R, Kajimoto E, Iwakura T, Kondo M, Wada Y, Kidokoro K, Kishi S, Nagasu H, Sasaki T, Taniguchi S, Takahashi M, Kashihara N.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 37 ページ: e23129
  • DOI: 10.1096/fj.202201777RRR.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腎臓病研究におけるイメージング技術の進歩を展望. (2023)
  • 著者名/発表者名: 城所研吾,柏原直樹.
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 65 ページ: 942-950
• [学会発表] Elucidation of the Molecular Mechanism of Albuminuria Improvement by Nonsteroidal Mineralocorticoid Receptor(MR) Antagonists Focusing on Podocyte Calcium (Ca2+)Dynamics. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Iwakura, Kengo Kidokoro, Seiji Kishi, Hajime Nagasu, Naoki Kashihara, Tamaki Sasaki.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 内皮機能障害はβカテニンの活性化によるM1/ M2マクロファージ分化誘導を介して、AKI to CKD transition を促進する. (2023)
  • 著者名/発表者名: 高須将伸、岸 誠司、長洲 一、立川理絵、梶本恵莉子、平野 憲、岩倉 主、梅野怜奈、角谷裕之、城所研吾、佐々木 環、柏原直樹.
  • 学会等名: 第13回腎不全研究会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病における内皮/上皮病態連関、NO/sGC 活性化不全の解明. (2023)
  • 著者名/発表者名: 梶本恵莉子、高須将伸、立川理絵、岩倉 主、梅野怜奈、城所研吾、岸 誠司、長洲 一、佐々木 環、柏原直樹.
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病性腎症研究会
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病における非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬による腎保護機序の解明. (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩倉 主、城所研吾、立川理絵、高須将伸、梶本恵莉子、平野 憲、梅野怜奈、岸 誠司、長洲 一、佐々木 環、柏原直樹.
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病性腎症研究会
• [学会発表] Podocyte のカルシウム(Ca2+)動態に着目した非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体(MR)拮抗薬によるアルブミン尿改善効果の分子メカニズムの解明. (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩倉 主、城所研吾、立川理絵、岸 誠司、長洲 一、柏原直樹、佐々木 環.
  • 学会等名: 第45回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 腎不全モデルマウスにおけるプロスタサイクリン誘導体の腸管微小血流及びバリア機能に対する作用の検討. (2023)
  • 著者名/発表者名: 平野 憲、角谷裕之、松浦 巧、車谷 元、城所研吾、柏原直樹.
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [備考] 川崎医科大学 腎臓・高血圧内科学ホームページ
  • URL: http://www.kawasaki-jinzo.net/