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2021 年度 実施状況報告書

アストロサイトによる社会性記憶形成メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K06407
研究機関金沢大学

研究代表者

服部 剛志  金沢大学, 医学系, 准教授 (50457024)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワード社会性記憶 / 自閉症 / グリア細胞 / アストロサイト / シナプス / 神経回路 / 社会性 / 発達障害
研究実績の概要

社会性行動はヒトの生存、生殖において不可欠な行動であり、社会性記憶は社会性行動の一つである。最近、他の個体についての記憶(社会性記憶)を担う神経回路が同定され、神経細胞による社会性記憶の形成メカニズムが明らかになりつつある。しかしながら、同記憶の形成過程におけるグリア細胞の重要性や役割については、ほとんど解明されていない。本研究では、グリア細胞の一種であるアストロサイトの社会性記憶の形成における役割を明らかにするために、グリア細胞特異的CD38欠損マウス(CD38 AS-cKOマウス)の作成、解析を行った。
同マウスは活動性、不安、子育て行動などに常は見られないにもかかわらず、社会性行動における社会性記憶のみが障害されるという特徴的な行動異常を示した。社会性行動に関わる領域おける神経の形態解析を行った結果、神経同士の結合部位であるシナプスの数が減少していること、そして、シナプス自身の形態にも異常が見られた。更に、神経細胞とCD38遺伝子欠損マウス由来のアストロサイトを用いた実験より、アストロサイトのCD38が欠損すると、神経細胞のシナプス形成を促進する分子であるSPARCL1という分子が減少し、神経細胞に十分に供給されないことが分かった。つまり、生後の脳の発達期において、アストロサイトのCD38はSPARCL1の量を調節し、神経細胞のシナプスの形成を制御していることが明らかとなった。
本研究結果により、アストロサイトによる社会性記憶形成の制御機構が明らかになった。、さらにアストロサイトCD38活性化による社会性記憶改善効果を検証することにより、今後は自閉症における社会性障害の解明と治療法の開発に発展させていく予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

アストロサイトが制御する社会性記憶回路の同定においては、社会性記憶と関連が強い部位(大脳皮質、海馬、側坐核)についての解析を行った結果、CD38 AS-cKOマウスにおいては大脳皮質の前頭全皮質においてシナプス形成の障害が見られた。また、同記憶回路の制御機構については、CD38遺伝子欠損アストロサイトの培養上清のプロテオーム解析を行い、SPARCL1という分子が顕著に減少していることを見出した。更に、この分子がCD38により発現制御されており、シナプス形成を促進する役割を担っていること明らかにした。次に、CD38活性化による社会性記憶改善効果の検証については、CD38活性化を行う社会性記憶障害モデルの検討中である。以上の結果より、我々はCD38が前頭皮質のアストロサイトにおいてSPARCL1の発現を制御することにより、社会性記憶の神経回路のシナプス形成を制御しているということを見出した。現在は、これらの研究結果を取りまとめ、論文投稿を行っている。よって、おおむね当初の予定通りに研究は進んでいると考える。

今後の研究の推進方策

引き続きアストロサイトが制御する社会性記憶の神経回路を明らかにすることと、アストロへの介入により社会性記憶を改善させる方法を検討する。
アストロサイトが制御する社会性記憶の神経回路の同定を行うために、海馬CA1とCA2におけるシナプス形成を免疫染色とGolgi染色により評価する。更に、CD38による社会性記憶の制御におけるSPARCL1の重要性を明らかにするため、CD38 AS-cKOマウスの前頭皮質へのSPARCL1組み換えタンパクの打ち込み実験を行い、シナプス形成の回復を評価する。また、CD38を活性化による社会性記憶促進効果を明らかにする為に、生後10日齢のマウスに対し、NMN(ニコチンアミドモノヌクレオチド)もしくはNR(ニコチンアミドリボシド)を10日間腹腔内投与を行い、社会性行動の評価を行う。また、社会性記憶の障害が見られる1週間隔離マウスに対するNMNとNRの効果についても同様に検討を行う予定である。

次年度使用額が生じた理由

計画はおおむね予定通り進んでいる、翌年度以降はマウスへの組み換えタンパクの投与や発現ウィルスの感染実験を行うために必要な実験試料の作成、また、マウスの脳の形態学的解析、分子生物学的解析に資金を使用する予定である。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Localized astrogenesis regulates gyrification of the cerebral cortex2022

    • 著者名/発表者名
      Shinmyo Yohei、Saito Kengo、Hamabe-Horiike Toshihide、Kameya Narufumi、Ando Akitaka、Kawasaki Kanji、Duong Tung Anh Dinh、Sakashita Masataka、Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Slezak Michal、Holt Matthew G.、Tajima Atsushi、Hori Osamu、Kawasaki Hiroshi
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 8 ページ: 1-15

    • DOI

      10.1126/sciadv.abi5209

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The ATF6β-calreticulin axis promotes neuronal survival under endoplasmic reticulum stress and excitotoxicity2021

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Dinh Thi、Le Thuong Manh、Hattori Tsuyoshi、Takarada-Iemata Mika、Ishii Hiroshi、Roboon Jureepon、Tamatani Takashi、Kannon Takayuki、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Taniuchi Shusuke、Miyake Masato、Oyadomari Seiichi、Tanaka Takashi、Kato Nobuo、Saito Shunsuke、Mori Kazutoshi、Hori Osamu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: 13086

    • DOI

      10.1038/s41598-021-92529-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 自閉症病態におけるグリア細胞発達異常の解明2021

    • 著者名/発表者名
      服部 剛志、堀 修
    • 雑誌名

      子どものこころと脳の発達

      巻: 12 ページ: 34~40

    • DOI

      10.34572/jcbd.12.1_34

  • [学会発表] Inhibition of CD38 and supplementation of NR ameliorate LPS-induced microglial and astrocytic neuroinflammation by increasing NAD+2021

    • 著者名/発表者名
      服部 剛志,Roboon Jureepon, 堀 修
    • 学会等名
      第64回日本神経化学会大会
    • 国際学会
  • [学会発表] アストロサイトCD38による社会性記憶の制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      服部 剛志
    • 学会等名
      第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [備考] 金沢大学 神経解剖学

    • URL

      https://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html

  • [備考] Astroglial CD38 regulates social memory

    • URL

      https://doi.org/10.1101/2021.12.23.474051

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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