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Poly(ADP-ribose)polymerase 1 (PARP1) は、DNA傷害によって活性化し、poly(ADP-ribose) (PAR) を産生する。PARは核から細胞質に移行し、標的タンパク質と結合することで活性や局在を変化させる。申請者は、DNA傷害時、PARP1の活性化によって上皮成長因子受容体 (EGER)をはじめとする細胞膜受容体がクラスリン依存的にエンドサイトーシスされることを明らかにしている。本課題は、その細胞内メカニズムを解明することを目的とする。
これまでの研究により、DNA傷害時、PARP1によるEGFRのエンドサイトーシス機構の分子メカニズムを解明することができた。PARP1によって産生されたPARが、ユビキチンリガーゼIdunaと結合し、IdunaがEGFRをユビキチン化することでエンドサイトーシスが起こる。したがって、ユビキチン化されることでエンドサイトーシスされる受容体のみが、この機構を利用して受容体のエンドサイトーシス、しいては、受容体シグナルの抑制に関与することが明らかとなった。加えて、がん細胞で見られるEGFR受容体の変異体もこの機構を利用し、シグナルを抑制できることを明らかにした。
Antibody-drug complex (抗体医薬複合体) は、抗体と抗がん剤が結合した複合体であり、がん特異的受容体に結合する抗体を使用することでがん細胞特異的に抗がん剤を取り込ませることができる。本機構を利用することで、EGFR受容体に対する抗体と結合したADCが細胞内へ取り込まれ、その結果、細胞毒性が増強することが明らかとなった。
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