研究課題
R4年度における研究成果として、ANGPTL2によるMHC-I発現抑制メカニズムを解明した。ANGPTL2を発現する転座型腎細胞がん（tRCC）モデルマウス由来初代がん細胞株では、IFNγ誘導性MHC-I発現が減弱するが、ANGPTL2やintegirn α5受容体をKOしたtRCC細胞株では、IFNγ誘導性MHC-I発現が増強されているにもかかわらず、MHC-I発現誘導に関わるSTAT1やIRF1の発現は、ANGPTL2のKOによる影響を認めなかった。そこで、MHC-Iのエピゲノム制御機構を検討した。その結果、ANGPTL2やintegirn α5受容体をKOしたtRCC細胞株では、MHC-IプロモーターにおけるH3K27me3レベルが低下し、H3K4me3レベルが増加していることを見出した。そこで、H3K27のメチル化に関わるPRC2複合体の各構成因子の発現を検討したところ、EZH2、SUZ12、EEDといったコアコンポーネントの発現に影響は認めなかったが、サブコンポーネントであるJARID2の発現がANGPTL2やintegirn α5受容体のKOによって減少していることが明らかとなった。JARID2は、PRC2複合体の活性化や標的遺伝子へのリクルートに関与していることが報告されており、実際、ANGPTL2やintegirn α5受容体をKOしたtRCC細胞株ではMHC-IプロモーターにおけるEZH2結合量が減少していることを確認した。以上より、ANGPTL2は、integirn α5β1受容体を介してJARID2の発現を誘導することでPRC2複合体の活性化やMHC-Iプロモーターへの結合を促進することで、MHC-I発現を抑制することが示唆された。
1: 当初の計画以上に進展している
本年度における研究成果として、ANGPTL2シグナルが、がん細胞におけるMHC-I発現を減少させるメカニズムとしてPRC2複合体によるエピゲノム制御が重要であることを解明するなど、本研究は順調に進展していると考える。
今後、ANGPTL2をKOしたtRCC細胞株におけるJARID2発現を回復させた場合のMHC-Iの発現やエピゲノム変化を検討する予定である。さらに、腎細胞がん以外のがんにおいてもANGPTL2を介したMHC-I発現抑制が認められるか検討するため、TGCAといった公共データベースの登録データ用いた解析を行う予定である。
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