新規免疫逃避機構解明による希少腎細胞がんの治療戦略創出に向けた基盤研究

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K07101
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 門松 毅 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (90555757)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 免疫逃避 / ANGPTL2 / 腎細胞がん

研究実績の概要

R5年度では、PRC2の構成因子であるJARID2発現低下と転座型腎細胞がん（tRCC）モデルマウス由来初代がん細胞株におけるMHC-I発現低下との連関解析を行った。これまでの研究より、Angptl2をKOしたtRCC細胞株では、JARID2の発現が低下し、PRC2のコアコンポーネントであるEZH2のMHC-Iプロモーターへの結合低下やH3K27me3レベル低下が認められた。Angptl2 KOによるこれらの効果が、JARID2発現減少に依存しているか検証するため、Angptl2 KO tRCC細胞株を用い、JARID2過剰発現株を作製した。その結果、JARID2過剰発現株では、MHC-Iの発現上昇が認められ、MHC-IプロモーターへのEZH2の結合も回復した。以上より、JARID2発現とMHC-I発現に連関が認められた。さらに、様々なヒトがん細胞株における遺伝子発現公共データを用いて解析を行ったところ、ANGPTL2発現レベルとJARID2発現レベルが正の相関を示し、ANGPTL2およびJARID2発現レベルとMHC-I発現レベルが負の相関を示すことが明らかとなった。また、TCGAに登録されているヒト腎細胞がん患者の遺伝子発現公共データを用いた解析では、ANGPTL2およびJARID2発現レベルがMHC-I発現レベルが負の相関を示すことも明らかとなった。以上より、転座型腎細胞がんのみならず、様々なヒトがんにおいてもANGPTL2-JARID2軸がMHC-I発現低下に寄与していることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: National Cancer Institute
• [雑誌論文] Tumor stroma-derived ANGPTL2 potentiates immune checkpoint inhibitor efficacy. (2024)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Kadomatsu T, Yamashita T, Yumoto S, Horino T, Sato M, Terada K, Miyata K, Ichigozaki Y, Kimura T, Fukushima S, Moroishi T, Oike Y.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41417-024-00757-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2-mediated epigenetic repression of MHC-I in tumor cells accelerates tumor immune evasion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu T, Hara T, Kurahashi R, Horiguchi H, Morinaga J, Miyata K, Kurano S, Kanemaru H, Fukushima S, Araki K, Baba M, Linehan M W, Kamba T, Oike Y.
  • 雑誌名: Mol Oncol 巻: 17 ページ: 2637-2658
  • DOI: 10.1002/1878-0261.13490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NSUN3-mediated mitochondrial tRNA 5-formylcytidine modification is essential for embryonic development and respiratory complexes in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Wei F Y, Kawamura Y, Horiguchi H, Kadomatsu T, Miyata K, Miura K, Oike Y, Ando Y, Ueda M, Tomizawa K, Chujo T.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 6 ページ: 307
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04680-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma ANGPTL8 levels and risk for secondary cardiovascular events in Japanese patients with stable coronary artery disease receiving statin therapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kadomatsu T, Oike Y et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 43 ページ: 1549-1559
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.318880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety in mice of repeated, lifelong administration of an ANGPTL3 vaccine. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukami H, Morinaga J, Nakagami H, Hayashi H, Okadome Y, Matsunaga E, Kadomatsu T, Horiguchi H, Sato M, Sugizaki T, Miyata K, Torigoe D, Mukoyama M, Morishita R, Oike Y.
  • 雑誌名: npj Vaccines 巻: 8 ページ: 168
  • DOI: 10.1038/s41541-023-00770-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 promotes immune checkpoint inhibitor-related murine autoimmune myocarditis (2023)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Kadomatsu T, Yamashita T, Yumoto S, Terada K, Sato M, Morinaga J, Miyata K, Oike Y.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 6 ページ: 965
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05338-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ANGPTL2によるエピゲノム制御を介したがん免疫逃避機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 門松 毅、原 千瑛、尾池 雄一
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.kumamoto-u-molgene.jp