研究課題
本研究の目的は膵癌間質細胞の特定の集団が、好中球の腫瘍微小環境中での役割、特に腫瘍促進性の好中球への分化に作用しているかを解明することである。令和4年度までに、膵癌細胞の上清で刺激してTumor-associated-Neutrophil (TAN)にpolarizationした好中球は膵癌細胞の浸潤能・遊走能を増強させること、さらにTANはCD8+ T cellの活性化を抑制し、かつ疲弊化マーカーの発現を上昇させることを明らかにした。これらの結果を踏まえ、我々は、マウス腫瘍内からsortingしたTANと末梢血由来の好中球の発現解析をマイクロアレイ解析を用いて行い、TANにおいて有意に発現が上昇している遺伝子Aに着目した。令和５年度は、遺伝子Aが膵癌において抗腫瘍免疫を増強させる治療標的となりうるかを検討した。【1. ヒト膵癌組織における遺伝子Aの発現】多重免疫染色を用いて、好中球の遺伝子Aの発現とCD8+ T cellのGranzyme Bの発現の相関を調べたところ、好中球の遺伝子Aの発現が高い症例では、CD8+ T cellのGranzyme Bの発現が低いことが分かった。【2. 膵癌同所移植マウスモデルを用いた遺伝子A標的治療の検討】膵癌同所移植マウスモデルを用いて、遺伝子Aを標的とするsiRNAをナノ粒子に封入して投与したところ、腫瘍縮小効果に加え、腫瘍内のCD8+ T cellの増加と活性化マーカーの発現上昇を認めた。最終的に、好中球は腫瘍微小環境によって、免疫抑制性機能を持つTANへと誘導され、遺伝子Aを介して細胞障害性T cellの機能を抑制することを明らかにし、遺伝子Aが抗腫瘍免疫を増強させる治療標的となりうることを示した。
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