研究課題
マウス肝細胞の90%以上がヒト肝細胞に置換されたヒト肝細胞キメラマウス（以下、キメラマウス）に、B型肝炎ウイルス（HBV）genotype Cキャリアから採取した血清を接種し、HBV持続感染キメラマウスを作製。非感染マウス、感染3日後、10日後、5週間後、8週後、32週後にマウス肝組織より採取したヒト肝細胞を用いて、ヒト肝細胞 の遺伝子発現を次世代シークエンサーにて解析。非感染マウスの肝組織とHBV感染8週後のマウス肝組織における遺伝子発現の相違を検討した結果、両マウス群間で有意に発現が制御される225遺伝子が抽出され、microRNAやpseudo geneを除いた196遺伝子をHBV感染関連遺伝子として抽出した。本研究では、HBV感染に伴う生体内のリンパ球への影響の解析が目的であったことから、遺伝子情報検索により28の膜蛋白と37の分泌蛋白に絞りこみ、リアルタイムPCRにて再現性を確認した後、さらなる解析を進めた。NK細胞や細胞傷害性T細胞の活性化への関与が推定された遺伝子のうち、5つの遺伝子について機能解析を進め、その一つであるTRAIL-R3遺伝子のHBV感染との関連が明らかとなった。TRAIL-R3は、転写開始点より上流-479～-969塩基の領域でHBV関連蛋白であるHBxにより転写活性化され、その転写活性化にはHBx蛋白によるはNuclear factor kappa B（NF-κB）経路の活性化が関与していることが明らかとなった。さらに、細胞内のTRAIL-R3発現が亢進することにより、HBV感染肝細胞におけるTRAIL誘導性アポトーシスの回避、HBV増殖の活性化が誘導されることで、HBVの宿主免疫回避、感染維持に寄与していることが明らかとなった。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件)
PLOS Computational Biology
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