心臓における、警告シグナルとしてのグルタチオンの新たな機能の解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21K08038
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 勝俣 良紀 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80464832)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: グルタチオン / 虚血再灌流 / フェロトーシス / 脂質酸化 / MRP1

研究成果の概要

虚血及び再灌流（IR）早期に、還元型グルタチオンが、MRP1を通して積極的に細胞外に放出され、逆に細胞内のグルタチオンは再灌流後早期に枯渇し、連鎖的脂質過酸化反応の防御機構として働くGPX4の活性が急速に低下した。さらに、心臓では、IR6時間以降と遅発性のタイミングで、フェロトーシスにつながる脂質アルコキシルラジカルが蓄積することが確認された。一方、フェロトーシス阻害薬を、IR後3時間という遅れたタイミングで投与してもIR障害が抑えられることが明らかになった。この効果は、MRP1の薬理学的な阻害によって、細胞内還元型グルタチオンの細胞外への放出を抑えることでも観察できた。

自由記述の分野

循環器

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓という代謝産物の分解が急速に進む臓器における正確な代謝の状態の空間的かつ時間的把握を確立するために、マイクロ波によるサンプル処理やマイクロダイアリシス法の開発を進めてきた。高分解能質量分析を組み合わせることで、虚血再灌流という、代謝変化が瞬時に代わる病態における代謝を正確に評価することができ、そのメカニズムの解明を進めることができた。特に、これまで不明であった、虚血時、再灌流時の代謝産物の放出、遅延相にのみ起こる酸化脂質の蓄積などから、新しい治療標的の同定に成功した(図4)。これらの成果を踏まえ、臨床現場で実現可能な治療となりうる薬物または医療機器の開発につなげる研究の加速が期待される。