| 研究課題/領域番号 |
21K08309
|
|---|
| 研究機関 | 順天堂大学 |
|---|
研究代表者 |
ニヨンサバ フランソワ 順天堂大学, 国際教養学部, 教授 (60365640)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| キーワード | 抗菌ペプチド / オートファジー / アトピー性皮膚炎 / バリア機能 / ケラチノサイト / 皮膚感染症 |
|---|
| 研究実績の概要 |
アトピー性皮膚炎（AD）の病態においては遺伝的要因および環境要因などの関与が示唆されているが、その発症と病勢の推移の詳細は未だに解明されていない。さらに、ADの十分に有効な治療法はまだ確立されていない。ADの皮膚では抗菌ペプチド発現制御異常と角質層／タイトジャンクション（TJ）バリア機能の破綻が認められるが、この問題に対し申請者は、抗菌ペプチドであるLL-37が皮膚TJバリア機能を向上することを発見した。オートファジーとADの関係を示すエビデンスの例として、ADで発現が低下する角化マーカーが、オートファジー欠損マウスにおいても同様に減少する。このように皮膚の恒常性維持やAD病態におけるオートファジーの重要性が示唆されているが、抗菌ペプチド誘導性オートファジーと皮膚バリア機能との分子的関連性、そして抗菌ペプチドとオートファジーの相互作用に係る報告がない。そこで、本研究では、「LL-37を介したオートファジー活性化による皮膚バリア機能の向上」という構図の解明を目的とする。
その結果、LL-37がヒトケラチノサイトにおいてオートファジーを促進することがわかった。また、LL-37によって活性化されたオートファジーは、P2X7受容体、AMPK/ULK1経路によって制御されることを確認した。さらに、LL-37はｍTORやMAPK経路を介してオートファジーを制御していることも分かった。興味深いことに、オートファジーが欠損したケラチノサイトや、オートファジーの阻害剤で3次元培養皮膚モデルでは、LL-37によって増強していたTJ蛋白質の分布や皮膚バリア機能が抑制された。以上の結果から、LL-37がオートファジーを介して皮膚バリア機能を調節していると示唆された。本研究より、LL-37はオートファジーを促進することで、ADなどの皮膚バリア機能低下疾患に対する新規治療法へ応用できると期待される。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
令和３年度の計画の① 抗菌ペプチドであるLL-37とオートファジーとの相互作用の解明と② 皮膚バリア機能に対するオートファジーの影響を明らかにし、さらに、令和４年度の計画での④ オートファジーがTJバリアを調節するメカニズを解明した。また、修正済み学術論文を再投稿した。このことから、当初の計画以上に進展している。
|
| 今後の研究の推進方策 |
本研究課題の今後は、① LL-37欠損マウスにおけるTJバリア機能とオートファジー動態、② アトピー性皮膚炎の特徴を持った角化細胞におけるオートファジー動態、③ アトピー性皮膚炎モデルマウスの皮膚バリア機能に対するLL-37の役割を明らかにする。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
年内に使い切れなかったので、次年度に繰り越す。
使用計画：消耗品の購入。
|
