血清細胞外小胞へのLOXL2局在を標的とした頭頸部がん転移の新規診断・治療の開発

2023 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K09655
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 矢野 元 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (00284414)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 腫瘍微小環境 / NHE1 / LOXL2 / PD-L1 / NK 細胞 / 細胞外基質再構成

研究実績の概要

リジルオキシダーゼ様因子２ (LOXL2) は転移性の頭頸部扁平上皮がん細胞において発現亢進しており、転移形成以前に転移標的となるリンパ節に作用して前転移期ニッチェ構造の形成に寄与することをわれわれは先に見出していた。さらにこの酵素がエクソソーム様の細胞外小胞画分に局在すること、その含量が頭頸部がん患者血清において亢進していること、特に転移形成以前あるいは転移形成初期の症例においてその傾向が強く、転移との深い関連が示唆されることを報告していた。
本研究においては、この因子を標的として未だ実用化を見ない「抗 - 転移治療」の開発を目指した検討を重ねた。今般、本因子と同じく腫瘍微小環境を制御する因子で、細胞内プロトンを排出して細胞内外の pH を制御するナトリウムイオン / プロトン交換輸送体１ (NHE1) を本因子とともに "並列に抑制" された腫瘍細胞が、モデル動物への移植の際、強い抗腫瘍効果を宿主に惹起するという知見を新たに得た。この抗腫瘍効果は、NK 細胞がその主体と考えられ、また腫瘍細胞における PD-L1 量の減少に一部依存しながらそれだけでは不十分であり、LOXL2 の抑制が不可欠と言うものであった。NK 細胞活性の制御機構として、受容体群およびそのシグナルの解析は精力的に行われ、活性化シグナルと抑制シグナルの入力量の兼ね合いによって細胞障害性の発現の有無が規定されると考えられているが、この過程への LOXL2 や NHE1 といった因子の関与については類似の報告がない。サイトカイン等の液性の生理活性物質による誘導と異なり、腫瘍微小環境を標的とすることで NK 細胞活性を制御する、という新たな治療戦略への具体的な端緒を得た可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Simultaneous disturbance of NHE1 and LOXL2 decreases tumorigenicity of head and neck squamous cell carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Yuji Hayashi, Shoko Miyoshi, Itaru Watanabe, Nagomi Yano, Kodai Nagashio, Mihiro Kaneko, Teppei Kaminota, Tomoyoshi Sanada, Yuki Hosokawa, Takashi Kitani, Sohei Mitani, Mohammed E Choudhury, Hajime Yano, Junya Tanaka, Naohito Hato
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 51 ページ: 472-480
  • DOI: 10.1016/j.anl.2024.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dopamine D1-like receptor-specific agonist improves the survival of septic mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Koichi Tanaka, Mohammed E Choudhury, Satoshi Kikuchi, Ikuko Takeda, Kensuke Umakoshi, Noriyuki Miyaue, Kanta Mikami, Ayane Takenaga, Harumichi Yagi, Rintaro Shinabe, Hironori Matsumoto, Hajime Yano, Masahiro Nagai, Jun Takeba, Junya Tanaka
  • 雑誌名: iScience 巻: 27 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.isci.2024.109587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Theanti-inflammatoryandanti-oxidativeeffectofaclassicalhypnoticbromovalerylureamediatedbytheactivationofNRF2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Haruna Takeda, Yoshihiro Nakajima, Teruaki Yamaguchi, Itaru Watanabe, Shoko Miyoshi, Kodai Nagashio, Hiroki Sekine, Hozumi Motohashi, Hajime Yano, JunyaTanaka
  • 雑誌名: Journal of.Biochemistry 巻: 174 ページ: 131-142
  • DOI: 10.1093/jb/mvad030
  • 査読あり
• [学会発表] Simultaneous disturbance of NHE1 and LOXL2 decreases tumorigenicity of head and neck squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kodai Nagashio, Yuji Hayashi, Itaru Watanabe, Shoko Miyoshi, Mohammed E Choudhury Hajime Yano, Naohito Hato, Junya Tanaka
  • 学会等名: 第 101 回 日本生理学会大会