ヒト膵管上皮細胞におけるKRAS遺伝子変異による代謝変化が惹起する癌化機構の解明

2023 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 21K15368
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 辰典 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40882890)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: 膵がん

研究成果の概要

膵癌ではKRAS遺伝子変異がほぼ必発であるが、その変異が起きた後、どのような生物学的変化が生じて他の遺伝子の変異が蓄積されて癌化するのか、明確な分子機構は分かっていなかった。本研究では、KRAS遺伝子変異がアスパラギンを中心とした細胞内のアミノ酸代謝に変化をもたらし、その代償機構としてのオートファジーがKRAS遺伝子変異を持つ膵管上皮細胞の生存に必須であることを同定し、そこへの介入による発癌予防の可能性をみいだした。この結果は、KRAS遺伝子変異を導入したヒト正常膵管上皮細胞が膵発癌過程の初期現象において、KRAS遺伝子変異以降の変異蓄積の機序を明らかにしたものと言える。

自由記述の分野

消化器内科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、膵発癌の初期過程に関わる因子、遺伝子変異の蓄積機構を解明することができた。癌細胞が引き起こす代謝リプログラミングに関しては多くの知見が得られつつあるが、本研究はKRAS変異を導入したヒトの正常膵管上皮細胞を解析することで膵発癌の初期過程を解明する研究を進めることができた。特に「遺伝子変異がもたらす代謝変化が更なる遺伝子変異をもたらし発癌過程を促進する可能性」については十分に検討されておらず大きなブレークスルーをもたらす可能性がある。本研究で、KRAS遺伝子変異以降の現象に対する介入による発癌予防、代謝変化を利用した膵癌の早期診断法の確立など新規開拓・創生につながる可能性がある。