ドキソルビシン心筋症におけるフェロトーシス誘導の分子機序解明と新たな治療法の確立

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16090
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 池田 昌隆 九州大学, 病院, 助教 (10567382)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: ドキソルビシン心毒性 / フェロトーシス / ミトコンドリアDNA / アミノレブリン酸

研究実績の概要

ドキソルビシンは悪性腫瘍に広く使用される抗がん剤であるが、用量依存性に心毒性を呈する。ドキソルビシンによる心毒性により発症する心筋症（ドキソルビシン心筋症）は予後不良であり、心毒性により癌治療の継続が困難となっている現状である。我々は、鉄依存性に生じる新規制御性細胞死であるフェロトーシスがドキソルビシン心筋症発症の病態基盤であることを明らかにした。しかしながら依然としてドキソルビシンによりミトコンドリア内の鉄が上昇する分子機序は明らかではなく、治療法は確立していない。
本年度はこれまでに確認されたフェロトーシスの誘導の契機となるミトコンドリアにおける鉄過剰の原因としてALAS1の低下に着目し、治療法の開発に取り組んだ。ドキソルビシンによるフェロトーシスでは、ドキソルビシンにより心筋細胞のヘム合成の律速酵素であるALAS1が低下し、それによりヘム生合成が障害された結果、最終的なヘム合成のオルガネラとなっているミトコンドリアにおいて余剰鉄が蓄積していることを明らかにしてきた。この結果に基づき、ALAS1が合成するアミノレブリン酸を添加することにより、ドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄過剰および心筋細胞のフェロトーシスが改善するかを検証した。単離培養心筋細胞においてアミノレブリン酸の添加はドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄の上昇およびフェロトーシスを抑制した。これに一致して、ドキソルビシン心筋症マウスモデルにアミノレブリン酸を投与したところ、ドキソルビシンによって生じる心筋細胞死が抑制され、心機能および心筋症の発症を抑制した。これによりアミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の予防薬となり得ることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

申請時に立案した仮説通りに実験データが得られ、本研究で進める研究結果を論文・学会報告することができた。

今後の研究の推進方策

アミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の抑制薬となることを明らかにした。本成果を受けて、臨床応用を見据えたアミノレブリン酸投与の用量・用法に関する最適な投与法の決定に資する基礎検討を実施する予定とする。

研究成果

• [雑誌論文] Heart Rate Reduction with Ivabradine Prevents Cardiac Rupture after Myocardial Infarction in Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Abe Ko、Matsushima Shouji、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Cardiovascular Drugs and Therapy 巻: 36 ページ: 257～262
  • DOI: 10.1007/s10557-020-07123-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Home‐based cardiac rehabilitation using information and communication technology for heart failure patients with frailty (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatomi Yuta、Ide Tomomi、Higuchi Tae、Nezu Tomoyuki、Fujino Takeo、Tohyama Takeshi、Nagata Takuya、Higo Taiki、Hashimoto Toru、Matsushima Shouji、Shinohara Keisuke、Yokoyama Tomiko、Eguchi Aika、Ogusu Ayumi、Ikeda Masataka、Ishikawa Yusuke、Yamashita Fumika、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 ページ: 2407～2418
  • DOI: 10.1002/ehf2.13934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron Overload via Heme Degradation in?the Endoplasmic Reticulum Triggers Ferroptosis in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Hiroko Deguchi、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Furusawa Shun、Abe Ko、Ishimaru Kosei、Enzan Nobuyuki、Sada Masashi、Yamamoto Taishi、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken-ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 7 ページ: 800～819
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.03.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TFAM expression in brown adipocytes confers obesity resistance by secreting extracellular vesicles that promote self-activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujii Masakazu、Setoyama Daiki、Gotoh Kazuhito、Dozono Yushi、Yagi Mikako、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Uchiumi Takeshi、Kang Dongchon
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 104889～104889
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial event as an ultimate step in ferroptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Oh Soo-Jin、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Hur Kyu Yeon、Lee Myung-Shik
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 8 ページ: 414
  • DOI: 10.1038/s41420-022-01199-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ethoxyquin is a Competent Radical-Trapping Antioxidant for Preventing Ferroptosis in Doxorubicin Cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Tomonori、Ikeda Masataka、Abe Ko、Ide Tomomi、Miyamoto Hiroko Deguchi、Furusawa Shun、Ishimaru Kosei、Watanabe Masatsugu、Ishikita Akihito、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken-ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Pharmacology 巻: 80 ページ: 690～699
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000001328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Doxorubicin causes ferroptosis and cardiotoxicity by intercalating into mitochondrial DNA and disrupting Alas1-dependent heme synthesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Tadokoro Tomonori、Miyamoto Hiroko Deguchi、Furusawa Shun、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Ishimaru Kosei、Watanabe Masatsugu、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken-ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 15 ページ: eabn8017
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn8017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunomodulatory Cell Therapy Using αGalCer-Pulsed Dendritic Cells Ameliorates Heart Failure in a Murine Dilated Cardiomyopathy Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Matsushima Shouji、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Tadokoro Tomonori、Sada Masashi、Abe Ko、Sato Midori、Hanada Akiko、Arai Shinobu、Ohtani Kisho、Nonami Atsushi、Mizuno Shinichi、Morimoto Sachio、Motohashi Shinichiro、Akashi Koichi、Taniguchi Masaru、Tsutsui Hiroyuki
  • 雑誌名: Circulation: Heart Failure 巻: 15 ページ: e009366
  • DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.122.009366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 心血管病におけるフェロトーシス (2022)
  • 著者名/発表者名: 池田昌隆
  • 学会等名: 第４６回日本鉄バイオサイエンス学会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanistic basis underlying mitochondria-dependent ferroptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko, Ikeda Masataka, Ide Tomomi, Furusawa Shun, Ishimaru Kosei, Watanabe Masatsugu, Tsutsui Hiroyuki
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会
• [学会発表] Mechanistic basis underlying mitochondria-dependent ferroptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko, Ikeda Masataka, Ide Tomomi, Furusawa Shun, Ishimaru Kosei, Watanabe Masatsugu, Tsutsui Hiroyuki
  • 学会等名: 第39回国際心臓研究学会日本部会
• [学会発表] Mechanistic basis underlying mitochondria-dependent ferroptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Ko, Ikeda Masataka, Ide Tomomi, Tadokoro Tomonori, Miyamoto Deguchi Hiroko, Furusawa Sun, Ishimaru Kosei, Tsutsui Yoshitomo, Miyake Ryo, Matsushima Shouji, Tsutsui Hiroyuki
  • 学会等名: 第87回日本循環器病学会
• [産業財産権] アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤 (2022)
  • 発明者名: 池田昌隆、井手友美、阿部巧、筒井裕之
  • 権利者名: 九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2022/011540