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2023 年度 実績報告書

ドキソルビシン心筋症におけるフェロトーシス誘導の分子機序解明と新たな治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 21K16090
研究機関九州大学

研究代表者

池田 昌隆  九州大学, 大学病院, 特任助教 (10567382)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
キーワードアントラサイクリン心毒性 / フェロトーシス / ミトコンドリア / アミノレブリン酸
研究実績の概要

ドキソルビシン(アントラサイクリン系抗がん剤)は様々な悪性腫瘍に適応となる抗がん剤であるが、用量依存性に心毒性を呈する。結果として発症する心筋症は予後不良であり、さらなる病態解明と治療法の開発が期待されている。申請者らは、ドキソルビシンにより心筋細胞のミトコンドリアに鉄が集積することで生じる鉄依存性の細胞死・フェロトーシスが、ドキソルビシン心筋症の病態基盤であることを明らかにしてきた。しかしながら、ドキソルビシンによりミトコンドリア内の鉄が上昇する機序は明らかではなく、心毒性に対する予防法は確立していない。
本研究では、ドキソルビシンによりヘム合成の律速酵素であるALAS1が低下し、ヘム合成が障害された結果、最終的なヘム合成のオルガネラであるミトコンドリアにおいて余剰鉄が蓄積していることを明らかにしてきた。これらの結果に基づき、ALAS1が合成するアミノレブリン酸を添加・投与することにより、ドキソルビシンによるミトコンドリアの鉄過剰および心筋細胞のフェロトーシス、さらにドキソルビシンによる心機能障害が抑制されることを示し、アミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の新たな予防法となり得ることを明らかにしてきた。
最終年度では、上記の病態解明に基づいたドキソルビシンによる心毒性予防のためのアミノレブリン酸の臨床開発に向けたデータを取得した。ヒトでの臨床試験プロトコル策定のためのドキソルビシン心筋症モデルにおけるアミノレブリン酸の最適な用法用量を決定した。さらに担がん動物モデルおよびがん細胞において、ドキソルビシンによる抗がん作用(腫瘍縮小効果および細胞生存率)がアミノレブリン酸により減弱しないことを明らかにした。
本研究成果により、フェロトーシスを基盤としたドキソルビシン心毒性の病態機序を解明、アミノレブリン酸を用いた新規治療法を提唱し、臨床応用に向けた開発基盤を構築した。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 4件) 図書 (4件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Deferasirox Targeting Ferroptosis Synergistically Ameliorates Myocardial Ischemia Reperfusion Injury in Conjunction With Cyclosporine A2024

    • 著者名/発表者名
      Ishimaru Kosei、Ikeda Masataka、Miyamoto Hiroko Deguchi、Furusawa Shun、Abe Ko、Watanabe Masatsugu、Kanamura Takuya、Fujita Satoshi、Nishimura Ryohei、Toyohara Takayuki、Matsushima Shouji、Koumura Tomoko、Yamada Ken‐ichi、Imai Hirotaka、Tsutsui Hiroyuki、Ide Tomomi
    • 雑誌名

      Journal of the American Heart Association

      巻: 13 ページ: e031219

    • DOI

      10.1161/JAHA.123.031219

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oxidized-LDL Induces Metabolic Dysfunction in Retinal Pigment Epithelial Cells2024

    • 著者名/発表者名
      Tomomatsu Manami、Imamura Naoto、Izumi Hoshimi、Watanabe Masatsugu、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Uchinomiya Shohei、Ojida Akio、Jutanom Mirinthorn、Morimoto Kazushi、Yamada Ken-ichi
    • 雑誌名

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      巻: 47 ページ: 641~651

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00849

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparative mechanistic study of RPE cell death induced by different oxidative stresses2023

    • 著者名/発表者名
      Tong Yao、Wu Yinga、Ma Jing、Ikeda Masataka、Ide Tomomi、Griffin Courtney T.、Ding Xi-Qin、Wang Shusheng
    • 雑誌名

      Redox Biology

      巻: 65 ページ: 102840~102840

    • DOI

      10.1016/j.redox.2023.102840

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] IFN-γ-STAT1-ERK Pathway Mediates?Protective Effects of Invariant?Natural Killer T Cells Against?Doxorubicin-Induced Cardiomyocyte Death2023

    • 著者名/発表者名
      Sada Masashi、Matsushima Shouji、Ikeda Masataka、Ikeda Soichiro、Okabe Kosuke、Ishikita Akihito、Tadokoro Tomonori、Enzan Nobuyuki、Yamamoto Taishi、Miyamoto Hiroko Deguchi、Tsutsui Yoshitomo、Miyake Ryo、Setoyama Daiki、Kang Dongchon、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki
    • 雑誌名

      JACC: Basic to Translational Science

      巻: 8 ページ: 992~1007

    • DOI

      10.1016/j.jacbts.2023.02.014

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Clinical Advancements in Therapeutics Targeting Ferroptosis for Cardiovascular Diseases2024

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Masataka
    • 学会等名
      第88回日本循環器学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 心血管疾患におけるフェロトーシス2023

    • 著者名/発表者名
      池田 昌隆
    • 学会等名
      第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 心血管疾患におけるフェロトーシス2023

    • 著者名/発表者名
      池田 昌隆
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] アントラサイクリン系抗がん剤心毒性におけるフェロトーシス2023

    • 著者名/発表者名
      池田 昌隆
    • 学会等名
      第6回医薬品毒性機序研究会
    • 招待講演
  • [図書] 日本臨牀増刊号「腫瘍循環器学」2024

    • 著者名/発表者名
      池田 昌隆、井手 友美
    • 総ページ数
      -
    • 出版者
      日本臨牀
  • [図書] 日本臨牀「心不全の診療 2024」2024

    • 著者名/発表者名
      池田 昌隆、井手 友美
    • 総ページ数
      -
    • 出版者
      日本臨牀
  • [図書] 週刊「医学のあゆみ」2024

    • 著者名/発表者名
      池田 昌隆、井手 友美、阿部弘太郎
    • 総ページ数
      -
    • 出版者
      医歯薬出版
  • [図書] 実験医学2023

    • 著者名/発表者名
      池田 昌隆、井手 友美
    • 総ページ数
      -
    • 出版者
      羊土社
  • [備考] アントラサイクリン系抗がん剤による心毒性の仕組みを解明・治療法を開発

    • URL

      https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/833/

  • [産業財産権] 心筋虚血再灌流傷害治療剤2023

    • 発明者名
      池田 昌隆、井手 友美、石丸 晃成
    • 権利者名
      池田 昌隆、井手 友美、石丸 晃成、沢井製薬株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2023-180587

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公開日: 2024-12-25  

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