IPMNオルガノイドモデルの創出と遺伝子スクリーニングによる悪性化機序の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 21K16451
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 奥村 隆志 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00883422)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: IPMN / 膵オルガノイド / IPMN微小環境 / scRNA-seq

研究実績の概要

膵管内粘液性腫瘍(IPMN)は膵嚢胞性腫瘍の一つで、膵癌の前駆病変であることが知られているが、その悪性化に関わる分子生物学的機序についてはまだまだ解明されていない。IPMNの多くは低悪性度腫瘍であるが、一旦癌化すると通常型膵癌と同様に早期に転移、浸潤をきたす。IPMNはKRAS、GNAS、RFN43といった遺伝子変異を有することが分かっているが、その悪性化過程でどのように遺伝子が蓄積し、周囲微小環境を改変していくかについては未だ不明である。IPMNの悪性化の過程を分子生物学的に明らかにすることはIPMNの癌化の早期発見、あるいは癌化の予防につながると期待される。
本研究ではIPMNの疾患モデルとして膵オルガノイドとそれを用いたsyngenic mouse modelを確立し、IPMN癌化メカニズムの解析に応用することを計画し、将来的なIPMN悪性化の過程での血液マーカーの探索、あるいは微小環境を介したIPMNの癌化抑制治療の開発を目的としている。
これまでにオルガノイドの樹立に関して手技は安定したが、遺伝子変異挿入による４種のIPMNオルガノイドの作成は困難であった。今年度はKPCマウスや胃癌、食道癌の手術検体を用いたscRNA-seq解析の解析手技を確立し、食道癌・胃癌における腫瘍免疫微小環境を評価した。食道癌では腫瘍内リンパ球による腫瘍免疫応答が腫瘍制御に関与していること、胃癌では単球系MDSCが胃癌免疫抑制微小環境の形成に関わっていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Single‐cell transcriptome analysis reveals functional changes in tumour‐infiltrating B lymphocytes after chemotherapy in oesophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Ohuchida K, Ohtsubo Y, Yamada Y, Tsutsumi C, Okuda S, Hisano K, Mochida Y, Shinkawa T, Iwamoto C, Torata N, Mizuuchi Y, Shindo K, Nakata K, Moriyama T, Torisu T, Nagai E, Morisaki T, Kitazono T, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Clinical and Translational Medicine 巻: 13 ページ: e1181
  • DOI: 10.1002/ctm2.1181
  • 査読あり
• [学会発表] scRNA-seqを用いた胃癌cancer-associated fibroblastのheterogeneityの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 堤親範、大内田研宙、中村祥一、奥田翔、久野恭子、大坪慶志輝、進藤幸治、森山大樹、水内祐介、仲田興平、中村雅史
  • 学会等名: JDDW2022(第30回日本消化器関連学会週間)
• [学会発表] scRNA-seqを用いた食道扁平上皮癌浸潤マクロファージに対する術前化学療法の影響の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 奥田翔、大内田研宙、寅田信博、永吉絹子、水内祐介、進藤幸治、池永直樹、森山大樹、仲田興平、中村雅史
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] シングルセル解析を用いた食道癌内B細胞における機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村祥一、大内田研宙、奥田翔、大坪慶志輝、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、中村雅史
  • 学会等名: 第77回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] scRNA-seqを用いた術前化学療法に伴う食道癌内B細胞の不均一性の変動の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村祥一、大内田研宙、奥田翔、大坪慶志輝、寅田信博、水内祐介、進藤幸治、仲田興平、森山大樹、中村雅史
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会