2023 年度研究成果報告書

分化誘導型アイソフォーム誘導療法によるMEF2D融合遺伝子陽性白血病治療

研究課題

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研究課題/領域番号	21K19505
研究種目	挑戦的研究(萌芽)
配分区分	基金
審査区分	中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
研究機関	名古屋大学
研究代表者	早川文彦名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (30402580)
研究期間 (年度)	2021-07-09 – 2024-03-31
キーワード	分化誘導療法 / スプライシング / MEF2D / 白血病
研究成果の概要	MEF2Dにはα1エクソンとα2エクソンをそれぞれ使用するMEF2Dα1とMEF2Dα2がある。今回我々はALL細胞におけるMEF2D 融合遺伝子のα2スイッチ誘導は、MEF2D 融合蛋白質によるPAX5機能抑制の解除に働くかを検証した。MEF2D-BCL9 (M-B)α2は、HDAC4と結合した。また、M-Bα1とM-Bα2はPAX5の転写活性を同程度に抑制した。さらに、RBFOX2を発現させα2スイッチを誘導してもM-B陽性ALL細胞におけるPAX5標的遺伝子発現、細胞増殖、分化状態に変化はみられなかった。これらは、α2スイッチ誘導によるALL治療効果が低いことを示唆している。
自由記述の分野	発癌の分子メカニズム
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究では、リンパ球分化障害を起こして白血病発症の原因となっていると考えられるMEF2D融合蛋白に対し、融合遺伝子のスプライシングに働きかけ、分化抑制型のアイソフォームから分化促進型のアイソフォームへの転換を誘導することで融合蛋白による分化障害を解消するという試みであった。目的とするアイソフォーム転換の誘導には成功したが、分化誘導型であると期待したアイソフォームには分化誘導能がなかった。アイソフォーム転換の誘導には成功しているので、別な融合遺伝子では分化誘導能を持つアイソフォームの誘導に成功する可能性はあり、新たながん治療開発に寄与する可能性がある。